Targeted LNP Delivery：從 GalNAc 到抗體導向的下一代核酸遞送策略
- Jason Lu
- 1月18日
- 讀畢需時 4 分鐘
前言：LNP 的下一個瓶頸，不是包得進去，而是「送對地方」
脂質奈米粒子（Lipid Nanoparticles, LNPs）已成功支撐 mRNA 疫苗與多項核酸藥物上市，證明其在體內遞送脆弱核酸分子的可行性。然而，隨著適應症從肝臟擴展至免疫細胞、中樞神經系統與實體腫瘤，「非專一性體內分佈」正逐漸成為 LNP 發展的主要限制。
對多數 LNP 平台而言，問題已不再是「能不能表現」，而是：
是否需要過高劑量才能達到目標組織
是否造成不必要的 off-target exposure
是否壓縮了治療指數（therapeutic window）
在這樣的背景下，targeted LNP delivery（目標導向式 LNP 遞送） 成為下一代核酸藥物平台的關鍵戰場。
為什麼多數 LNP 會「自然地」累積在肝臟？
在討論 targeted LNP 之前，有一個基本事實必須先釐清：
多數系統性給藥的 LNP，並非「被設計送去肝臟」，而是「被生物系統帶去肝臟」。
LNP 進入體循環後，會快速吸附血清蛋白，特別是 apolipoprotein E（ApoE）。ApoE 與肝細胞表面的 LDL receptor 家族具有高度親和性，使 LNP 傾向經由肝臟內吞路徑被清除。這一機制解釋了為何多數早期核酸藥物聚焦於肝臟適應症，也同時成為非肝臟應用的主要障礙 [4,5]。
為什麼 LNP 需要 Targeting？
傳統 LNP 的體內行為主要由物理化學性質與生物環境共同決定，包括顆粒大小、表面電性、PEG 脫落動力學與血清蛋白吸附組成。這些因素使 LNP 多半遵循「被動分佈（passive targeting）」邏輯。
Targeted LNP delivery 的核心目標，是在不犧牲 LNP 穩定性、製程可行性與監管可接受度的前提下，引入生物專一性。
為什麼 Targeted Drug Delivery 在歷史上屢屢失敗？
目標導向式藥物遞送並非新概念。過去數十年，從小分子、胜肽到奈米載體，研究界已嘗試各式各樣的 targeting 策略。然而，多數系統在臨床轉譯時都面臨相似瓶頸：
體外有效、體內失效
血清蛋白競爭與免疫清除
製程複雜、批次一致性不足
長期安全性與 CMC 難以滿足
因此，targeted delivery 長期被視為「概念正確、實務困難」的領域。
GalNAc-LNP：目前最成功、也最成熟的 Targeting 案例
為什麼 GalNAc 能成功？
N-acetylgalactosamine（GalNAc）可高親和性結合肝細胞表面的 asialoglycoprotein receptor（ASGPR），使其成為目前最成功的核酸遞送 targeting ligand。GalNAc-siRNA 系統已在多項研究與臨床實務中證實其高效性與安全性 [2,3]。
GalNAc 的成功，來自於多項罕見條件的同時滿足：
ASGPR 在肝細胞表面高度且穩定表現
受體內吞效率高，並具有快速 recycling 特性
GalNAc 分子小、化學性質穩定
與既有製程與監管路徑高度相容
GalNAc-LNP 的現實限制
即便 GalNAc 是目前最成熟的 targeting 系統，其限制也十分明確：
適用範圍高度集中於肝臟
難以擴展至其他器官或細胞類型
Ligand 密度、空間配置與 PEG 行為高度交互
這凸顯了一個關鍵事實：
GalNAc 解決的是「肝臟專一性」，而非「targeted delivery 的全貌」。
抗體導向 LNP：從概念走向系統工程
為了突破單一受體限制，近年研究逐漸轉向抗體導向或多價結合分子導向的 LNP，以鎖定免疫細胞、腫瘤細胞或其他非肝臟標靶。
相較於小分子 ligand，抗體導向策略具備高度生物專一性與模組化潛力，但同時也引入顯著挑戰，包括抗體方向性、Fc 區段免疫效應、抗體密度對 LNP 穩定性的影響，以及製程一致性與結構異質性問題 [4,5]。
我的專利工作：多專一性抗體導向 LNP 的系統設計思維
在我過去參與的平台研發與專利工作中，我曾參與並發明一套以多專一性抗體（multispecific antibody）為核心的 LNP 導向系統，並已形成公開專利佈局 [1]。
在不揭露專利細節的前提下，該系統的核心設計理念在於：
將「target recognition」與「LNP delivery function」視為可模組化、可分離、但可協同優化的兩個層級。
這樣的架構，使 targeting 不再只是「把 ligand 接上去」，而是一個可透過 DoE、高通量篩選與 CMC 策略 共同優化的工程系統。
Targeted LNP 的真正挑戰，其實在「整合」
無論是 GalNAc-LNP 或抗體導向 LNP，真正困難的從來不是概念，而是整合：
Biology：受體表現、內吞路徑
Chemistry：linker 與偶聯策略
Formulation：LNP 組成與穩定性
Manufacturing：可放大性與一致性
Analytics：如何證明 targeting 的實際效益
Targeting 並非單點突破，而是一項系統工程。
結語：Targeted LNP 將決定核酸藥物的下一個十年
GalNAc 證明了 targeting 的可行性，而抗體導向與多專一性策略，正逐步開啟更廣闊的應用空間。未來真正具競爭力的 LNP 平台，不只是「包得好」，而是能夠：
送得準
放得大
說得清楚（對監管單位）
🔬 Technical Consulting：Targeted LNP Delivery & Platform Design
Targeted LNP delivery 的成功，取決於生物學、工程、製程與策略的整合。
我提供 技術導向的 LNP 顧問服務，協助團隊在以下領域做出關鍵決策：
Targeted LNP 架構設計（GalNAc、抗體或其他 ligand）
Antibody–LNP conjugation 策略與風險評估
In vivo targeting 評估與高通量篩選設計
從 discovery 到 CMC 的平台化遞送策略
References
Lu, Y.-C., et al.
Targeted lipid nanoparticle delivery systems using multispecific binding architectures.
US Patent Application US20250161481A1 (2025).
Nair, J. K., et al.
Multivalent N-acetylgalactosamine–conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing.
Journal of the American Chemical Society 136 (49), 16958–16961 (2014).
Springer, A. D., & Dowdy, S. F.
GalNAc–siRNA conjugates: Leading the way for delivery of RNAi therapeutics.
Nucleic Acid Therapeutics 28 (3), 109–118 (2018).
Kulkarni, J. A., et al.
Lipid nanoparticle technology for clinical translation of siRNA and mRNA therapeutics.
Accounts of Chemical Research 52 (9), 2435–2444 (2019).
Mitchell, M. J., Billingsley, M. M., Haley, R. M., Wechsler, M. E., Peppas, N. A., & Langer, R.
Engineering precision nanoparticles for drug delivery.
Nature Reviews Drug Discovery 20, 101–124 (2021).
Sago, C. D., et al.
High-throughput in vivo screen of functional mRNA delivery identifies nanoparticles for endothelial cell gene editing.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 115 (42), E9944–E9952 (2018).
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