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脂質奈米粒子如何實現先進核酸遞送：LNP 藥物遞送（LNP drug delivery）的工程原理解析


Diagram shows siRNA delivery via lipid nanoparticles. Labels include PEG-lipid and cholesterol. Steps: circulation, uptake, release. Arrows indicate process flow.


前言：脂質奈米粒子在核酸治療中的關鍵角色



在過去十年間，脂質奈米粒子（lipid nanoparticles, LNPs） 已成為核酸治療（nucleic acid therapeutics）中最關鍵的遞送技術之一，支撐了多項臨床與商業化成功案例，包括 Onpattro®（patisiran） 以及 Pfizer-BioNTech 與 Moderna 的 mRNA COVID-19 疫苗。


雖然核酸藥物常被聚焦於序列設計或分子生物學層面，但在真實世界中，治療成效往往取決於遞送系統本身是否被正確工程化。

LNP 藥物遞送（LNP drug delivery）並非被動載體，而是一個高度可設計的工程系統，其脂質組成、電荷行為與結構動態，直接決定體內分佈、細胞攝取、內涵體逃脫（endosomal escape），以及最終的臨床表現。


本文將從工程與平台設計的角度，解析 LNP 藥物遞送的核心設計原理，說明脂質組成如何形塑核酸治療的效率、安全性與可預測性。




脂質奈米粒子的基本組成：LNP 的四大核心元件



大多數臨床級 LNP 藥物遞送系統，由以下四種脂質組成：


  1. 可離子化脂質（Ionizable lipid）

  2. 輔助脂質（Helper lipid）

  3. 膽固醇（Cholesterol）

  4. PEG-脂質（PEG-lipid）



這四種脂質並非可以互換的「配料」。

在 LNP 藥物遞送系統中，脂質比例的改變往往會重塑整體奈米粒子的結構與生物行為，而非產生線性效果，這也是 LNP 設計被視為「系統工程」而非單一參數優化的原因。




可離子化脂質：LNP 藥物遞送的引擎



可離子化脂質是現代 LNP 藥物遞送 的關鍵核心。

與永久帶正電的陽離子脂質不同，可離子化脂質在生理 pH 下多為中性，但在酸性環境（如內涵體）中會被質子化。


這種 pH 響應特性，使其能同時滿足：


  • 製程中高效率封裝核酸

  • 體循環時降低系統性毒性

  • 內涵體中促進膜破壞與核酸釋放



透過大型合成脂質資料庫（如 C12-200、cKK-E12）與 DOE（Design of Experiments），研究者確立了理想的 pKa 範圍約為 6.2–6.5。


此 pKa 區間能讓脂質在循環中保持中性、進入內涵體後快速帶正電，在安全性與遞送效率之間取得關鍵平衡。




膽固醇：不是填充物，而是結構調節器



在 LNP 藥物遞送系統中，膽固醇常被誤認為僅是穩定配方的輔助成分。實際上，膽固醇在奈米粒子中扮演多重工程角色：


  • 增強脂質膜緊密度與機械強度

  • 調控膜流動性

  • 促進內涵體逃脫所需的膜曲率



從配方工程角度來看，膽固醇是一種結構調節器，而非惰性填料，同時影響循環穩定性與細胞內遞送行為。




輔助脂質：穩定性與融合性的取捨



輔助脂質決定 LNP 的結構狀態，反映的是 穩定性與膜融合能力之間的取捨。



DSPC（1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine）



  • 飽和脂質

  • 形成穩定的層狀結構

  • 提升血清穩定性與保存性




DOPE（1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine）



  • 不飽和脂質

  • 傾向六方相（hexagonal phase）

  • 促進膜融合與內涵體逃脫




鞘磷脂（Sphingomyelin）



  • 與膽固醇形成有序脂筏

  • 延長循環時間並提升核酸保護性



不同臨床應用場景，會偏好不同的輔助脂質組合。




PEG-脂質：循環穩定與遞送效率的平衡器



PEG-脂質透過立體阻礙效應，降低聚集與血中清除速率。然而其比例與錨定長度必須精準控制：


  • PEG 過多：抑制細胞攝取

  • PEG 不足：降低穩定性與製程一致性



因此多數 LNP 藥物遞送系統採用 可脫離型 PEG-脂質（如 PEG2000-C-DMG），在循環穩定與細胞內釋放之間取得平衡。




選擇性器官靶向（SORT）：調校 LNP 的體內趨向性



LNP药物递送中，图示三种靶向脂质，分别作用于肺、脾和肝。左到右依次为正电、负电及可电离脂质。背景浅色。

Selective Organ Targeting（SORT） 技術透過加入第五種脂質，微調 LNP 在體內的分佈傾向：


  • 陽離子 SORT 脂質（如 DOTAP）：偏向肺部

  • 陰離子 SORT 脂質（如 18PA）：偏向脾臟

  • 可離子化 SORT 脂質：調控肝臟趨向性



重要的是，SORT 並非「打開器官開關」的魔法技術，而是透過改變蛋白冠（protein corona）與膜交互作用，對既有生物物理行為進行細緻調校。





高 DSPC 配方：重新設計 LNP 架構



传统LNP与高DSPC LNP配方对比图。左侧显示低DSPC含量导致膜流动性高，稳定性低。右侧高DSPC提高稳定性和RNA稳定性。背景为中性色。

來自 Pieter Cullis 團隊的研究顯示，大幅提高輔助脂質（特別是 DSPC）比例，會導致 LNP 架構的根本改變。


代表性高 DSPC 配方包括：


  • 可離子化脂質（MC3）：約 33%

  • DSPC：40%

  • 膽固醇：25.5%

  • PEG-脂質：1.5%



此類 LNP 顯示：


  • 更佳 RNA 穩定性

  • 更長循環半衰期

  • 更高轉染效率

  • 更低系統性毒性



對於系統性給藥與基因治療尤其關鍵。




LNP 組成如何決定功能表現



整體而言，LNP 藥物遞送的表現是系統層級的結果，直接影響：


  • 核酸封裝效率

  • 內涵體逃脫機率

  • 器官分佈

  • 毒性與耐受性

  • 批次一致性



單一脂質的性質無法預測最終效果，必須從整體架構理解。




結語：邁向可程式化的核酸藥物遞送



現代 LNP 已從單純載體，進化為 可程式化、可調控的核酸遞送系統。

透過可離子化脂質設計、輔助脂質工程與 SORT 技術，LNP 藥物遞送 已成為核酸治療安全性、效率與器官專一性的核心決定因素。


隨著 RNA 與基因編輯治療快速擴展，遞送系統的工程能力，將成為平台競爭力的關鍵。




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（LNP Drug Delivery & CMC Technical Consulting）


當核酸治療從概念走向臨床，許多挑戰並非來自 payload 設計，而是來自 LNP 配方穩定性、遞送效率與 CMC 準備度。


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References



Qiang Cheng et al., Nature Nanotechnology, 2020.

Kevin J. Kauffman et al., Nano Letters, 2015.

Nisha Chander et al., Molecular Therapy: Methods & Clinical Development, 2023.

Lizhou Zhang et al., npj Vaccines, 2023.

Suiyang Liao et al., ACS Applied Materials & Interfaces, 2025.

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