抗體藥物偶聯體（Antibody–Drug Conjugate, ADC）完整解析｜從零開始理解設計、Linker、Internalization 與新藥平台策略
- Jason Lu
- 1天前
- 讀畢需時 4 分鐘
這是一篇寫給「沒有 ADC 專業背景，但想真正理解 ADC 為什麼在 2020s 成為腫瘤新藥核心平台」的長篇入門＋進階文章。本文會從最基本的概念講起，逐步帶你理解 ADC 的設計邏輯、工程取捨，以及為什麼這項技術會深刻影響未來十年的癌症藥物開發與產業策略。
Executive Summary
抗體藥物偶聯體（ADC） 是一種結合「抗體精準性」與「小分子藥物高毒性」的藥物設計概念。
ADC 的成功，不只取決於抗體是否找得到癌細胞，而是 抗體、linker、payload 與細胞內運輸（internalization）是否被整體設計。
2020 年後 ADC 爆發，來自三件事同時成熟：工程技術、新世代 payload，以及大型藥廠的策略轉向。
ADC 已從「單一藥物」進化為 可複製、可擴張的腫瘤治療平台。
一、什麼是 Antibody–Drug Conjugate (ADC)？為什麼不能只把它當成「抗體加毒藥」？
如果你是第一次接觸 ADC，可以先把它想成一個非常直覺的概念：
用抗體當導航系統，把非常毒的藥物，精準送進癌細胞裡。
傳統化療的問題在於「不分敵我」，只要細胞分裂快，就可能被殺死；而 ADC 的核心精神，是希望把這種高毒性的藥物限制在癌細胞內部，盡量降低對正常組織的傷害。
但問題在於：只要把抗體和毒藥接在一起，事情真的就會這麼簡單嗎？
實務上，ADC 是一種高度複雜的工程系統。許多早期 ADC 失敗的原因，並不是概念錯，而是設計時忽略了「體內實際會發生什麼事」。
二、ADC 的三大基本組成：抗體、Linker 與 Payload
從最基本的結構來看，ADC 由三個部分組成：
抗體（Monoclonal Antibody）：負責辨識癌細胞表面的特定標記（抗原）
Linker（連接子）：把抗體和藥物接在一起的化學結構
Payload（有效載荷）：真正負責殺死癌細胞的小分子藥物
很多入門文章會在這裡就停下來，但真正關鍵的是：這三個部分不是各自獨立設計，而是互相限制、互相影響的。
三、Internalization：為什麼 ADC 一定要「被吃進細胞」？
這是初學者最容易忽略、卻最致命的一點。
對 ADC 來說，「抗體黏上癌細胞」只是第一步；如果 ADC 無法被癌細胞吞進去（internalization），後面的所有設計幾乎都沒有意義。
一個典型 ADC 在體內的流程是：
抗體與癌細胞表面抗原結合
細胞啟動 receptor‑mediated endocytosis，把 ADC 吞進細胞
ADC 進入 endosome，接著被送往 lysosome
在細胞內環境中，linker 被切斷，或抗體被分解
Payload 釋放，對細胞造成致命傷害
這也是為什麼在 ADC 開發中，「抗原是否會 internalize」往往比「抗原表現量高不高」還重要。
四、Linker：ADC 成敗最常被低估的關鍵元件
Linker 的角色，常被誤解成「只是把東西接起來」。實際上，它解決的是一個非常困難的工程問題：
如何讓藥物在體內該穩定時穩定，該釋放時釋放？
1️⃣ 可裂解 Linker（Cleavable Linker）
這類 linker 會利用腫瘤細胞內部的特殊環境來斷裂，例如：
酸性環境（pH‑sensitive）
特定酵素（如 cathepsin）
還原環境（disulfide linker）
優點是 payload 釋放後，可能擴散到鄰近癌細胞，形成 bystander effect，對抗腫瘤異質性；缺點是必須非常小心血液中的穩定性。
2️⃣ 不可裂解 Linker（Non‑cleavable Linker）
這類 linker 不會自行斷裂，而是等整個 ADC 被 lysosome 分解後，payload 才以殘基形式釋放。
優點是全身穩定性高、毒性較可控；缺點是旁觀者效應有限。
五、Payload：從「極毒藥物」走向「功能模組」
由於一個 ADC 分子能攜帶的 payload 數量有限，payload 必須非常強效。
早期 ADC 幾乎都使用 微管抑制劑，但在實際臨床中，這類藥物對固態腫瘤的效果有限。
新世代 ADC payload 出現了幾個重大轉變：
作用機制多樣化（如 Topo‑I inhibitors）
開始影響腫瘤微環境或免疫反應
與 linker 性質共同決定是否產生旁觀者效應
這代表 payload 已不再只是「毒藥」，而是 ADC 系統中的一個功能元件。
六、DAR 與偶聯技術：為什麼產業開始追求「分子一致性」？
DAR（Drug‑to‑Antibody Ratio）指的是每一個抗體平均連接幾個 payload。
DAR 太低：藥效不足
DAR 太高：容易聚集、清除加快、毒性上升
為了讓 ADC 更可預測、更像「平台」，產業正逐步從隨機偶聯，轉向 site‑specific conjugation，以獲得更一致的分子品質。
七、為什麼 ADC 在 2020 年後快速爆發？
ADC 的成功並不是突然發生，而是三件事情同時成熟：
工程技術成熟：linker 穩定度與偶聯控制提升
Payload 臨床驗證成功：打破固態腫瘤的限制
產業策略轉向：大型藥廠尋找可長期擴張的平台
這讓 ADC 從「高風險實驗性技術」，轉變為主流研發策略。
八、下一代 ADC：為什麼大家開始談 dual‑payload、bispecific 與 iADC？
為了解決腫瘤異質性與抗藥性，產業正嘗試更複雜的設計，例如：
Dual‑payload ADC：同時攜帶兩種不同機制的藥物
Bispecific ADC：同時辨識兩個抗原
Immune‑activating ADC（iADC）：在殺死癌細胞的同時，調控免疫反應
這些設計都指向一個方向：ADC 正從工具，演化成系統性治療平台。
從理解 ADC，到做出正確決策：LuTra Studio Consulting
對許多團隊而言，真正困難的不是「做不做 ADC」，而是：
這個 target 適不適合 ADC？
這會是一個單一產品，還是能延伸的平台？
早期有哪些設計錯誤，會在後期付出巨大代價？
LuTra Studio 專注於協助新創與研發團隊，在早期就整合生物、化學、工程與策略視角，避免結構性錯誤。
如果你正在評估 ADC 作為下一個研發平台，或希望有人能與你一起把複雜的技術問題，轉化成清楚可執行的決策，我們很樂意成為你的思考夥伴。
Selective References
Beck A. et al., Nature Reviews Drug Discovery – ADC evolution and perspectives
Lambert JM & Morris CQ, Advanced Therapy – foundational ADC concepts
Springer Review: Antibody–drug conjugates: current and future biopharmaceuticals
ADC Review (2024–2025) – next-generation ADC formats
FDA CDER – Approved ADC summaries
留言