ADC 系列（二）為什麼現在的 ADC，和 10 年前完全不一樣？──從失敗中進化的抗體藥物偶聯體（ADC Evolution）
- Jason Lu
- 1天前
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這是 ADC 系列的第二篇文章，寫給沒有 ADC 專業背景、但想理解 ADC evolution（抗體藥物偶聯體的演進） 的讀者。本篇聚焦於 why ADCs failed before, and why next-generation ADCs succeed today，從歷史失敗、工程修正到平台策略，系統性解析不同 ADC generations 之間的關鍵差異。
Executive Summary
如果你只記得一件事：
ADC 並不是突然變強，而是花了十多年，逐步修正那些「一開始就會失敗的設計」。
今天成功的 ADC，看起來像是技術突破，實際上是大量失敗後，慢慢形成的工程與策略共識。
一、回到起點：為什麼早期 ADC 失敗率這麼高？（Early ADC Development）
回顧 ADC evolution 的歷程可以發現，抗體藥物偶聯體並不是突然變成熟，而是經歷了多個世代的失敗與修正，才逐步形成今天被稱為 next-generation ADC platform 的設計邏輯。
在 2000–2010 年間，ADC 被視為一個非常直覺的想法：
用抗體把毒藥送進癌細胞，理論上應該又準又強。
但實際進入臨床後，結果卻往往令人失望：
全身性毒性過高
療效不穩定，個體差異極大
製程難以控制，品質不一致
這些失敗並不是因為「ADC 這個概念錯了」，而是因為當時對體內實際行為的理解太過樂觀。
二、第一代 ADC（First-generation ADC）：問題不在毒性，而在「失控」
第一代 ADC 的共通特徵包括：
Linker 不穩定，在血液中就開始釋放 payload
隨機偶聯，造成 DAR 分布極度不均
Payload 強，但缺乏控制
結果是：
ADC 還沒進入癌細胞，就已經在體內造成傷害。
像 Mylotarg 這類早期案例，讓產業開始意識到一個關鍵問題：
毒藥本身不是問題，問題是它在錯的時間、錯的地方被釋放。
三、第二代 ADC（Second-generation ADC）：學會控制，但仍然有限
第二代 ADC 帶來了幾個重要改進：
抗體人源化，降低免疫反應
較穩定的 linker 設計
成熟的 payload（如 MMAE、DM1）
這一代 ADC，終於證明：
只要控制得好，ADC 是可以在臨床上成功的。
Adcetris、T-DM1 等藥物，讓 ADC 從「問題技術」變成「可行技術」。
但限制仍然存在：
對多數固態腫瘤效果有限
抗藥性逐漸浮現
設計仍偏向單一產品，而非平台
四、真正的轉捩點：第三代 ADC 與Next-generation ADC為什麼不一樣？
2020 年後的 ADC，並不是「更毒」，而是更系統化。
1️⃣ Payload 的質變
Topo-I inhibitors 等新世代 payload，讓 ADC 首次在固態腫瘤中展現穩定療效，並帶來旁觀者效應。
2️⃣ 工程思維正式進場
Site-specific conjugation
可預測的 DAR
更一致的分子品質與藥動學
ADC 開始像「工程產品」，而不是試誤型藥物。
3️⃣ 從產品走向平台
設計時就開始思考：
能不能換 payload？
能不能快速複製到其他標的？
這是 ADC 成為平台的關鍵一步。
五、ADC evolution如何改寫新藥開發與產業策略？
當 ADC 的風險輪廓改變，整個產業的行為也跟著改變：
大型藥廠開始大量併購 ADC 公司
授權交易金額快速上升
ADC 不再只是「一條管線」，而是長期布局
ADC 從高風險嘗試，變成可重複投資的技術底盤。
六、ADC evolution對今天新藥團隊意味著什麼？
如果你今天才開始考慮 ADC：
好消息：你不必再重踩十年前的坑
壞消息：市場對 ADC 的判斷標準已經大幅提高
今天失敗的 ADC，往往不是因為技術太舊，而是因為：
設計思維仍停留在「單一產品」
沒有把 ADC 當成一個系統來設計
從 ADC 的進化史，看清未來決策｜LuTra Studio Consulting
ADC 的歷史，本質上是一部「從失敗中學會系統思考」的歷史。
LuTra Studio 協助團隊做的，是把這些已被市場驗證的教訓，轉化成早期決策的判斷依據：
你的 ADC 屬於哪一個世代？
你是在做產品，還是在打造平台？
哪些設計選擇，可能在未來變成結構性風險？
如果你不希望用昂貴的臨床失敗來換學費，歡迎與我們討論。
本文為 LuTra Studio 對 ADC evolution 與新世代 ADC 平台 的系列分析之一，後續將持續深入探討 linker、payload 與工程設計層面的關鍵決策。
References
Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C., & Corvaïa, N.
Antibody–Drug Conjugates: Present and Future.
Nature Reviews Drug Discovery, 2017.
Lambert, J. M., & Morris, C. Q.
Antibody–Drug Conjugates (ADCs) for Targeted Cancer Therapy.
Advanced Therapy (Adv Ther), 2017.
Drago, J. Z., Modi, S., & Chandarlapaty, S.
Unlocking the Potential of Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy.
Nature Reviews Clinical Oncology, 2021.
Sievers, E. L., & Senter, P. D.
Antibody–Drug Conjugates in Cancer Therapy.
Annual Review of Medicine, 2013.
https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-med-050913-022434
U.S. Food and Drug Administration (FDA).
Drug Approval Package: Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin).
2000.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/21047_Mylotarg.cfm
Ogitani, Y., et al.
DS-8201a, a Novel HER2-Targeting Antibody–Drug Conjugate, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy.
Clinical Cancer Research, 2016.
https://aacrjournals.org/clincancerres/article/22/20/5097/247874
Journal of Hematology & Oncology (Springer / BioMed Central).
Antibody–Drug Conjugates: Current and Future Biopharmaceuticals.
Journal of Hematology & Oncology, 2025.
https://link.springer.com/article/10.1186/s13045-025-01704-3
ADC Review / Journal of Antibody–Drug Conjugates.
Engineering the Future of Cancer Care: How Next-Generation Antibody–Drug Conjugates Are Shaping Oncology and Beyond.
Novotech CRO.
Comprehensive Report: Antibody–Drug Conjugates Clinical Trials Landscape 2024.