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mRNA-LNP Stability：RNA藥物成功背後最困難的工程挑戰

Illustration of mRNA delivery via lipid nanoparticles into human cells. Shows LNP structure, cellular uptake, endosomal escape, and protein expression.


前言


在 COVID-19 疫苗成功之後，mRNA 技術迅速成為生醫領域最重要的藥物平台之一。


透過讓人體細胞暫時表達特定蛋白質，mRNA therapeutics 正被應用於多種醫療領域，例如：


  • 疫苗

  • 癌症免疫治療

  • 蛋白質替代療法

  • 基因編輯（CRISPR delivery）



然而，mRNA 本身極其脆弱。


如果沒有保護機制，mRNA 在體內幾乎會在短時間內被降解。因此所有 mRNA 藥物都依賴一種關鍵技術：


Lipid Nanoparticles (LNPs)。


這些奈米顆粒能夠包覆 RNA，並將其安全地送入細胞。


但這項技術同時帶來了一個巨大的挑戰：


mRNA-LNP 的穩定性非常複雜。


近期一項研究系統性分析了不同配方與儲存條件對 mRNA-LNP 長期穩定性的影響，並揭示了影響 RNA 藥物 shelf-life 的關鍵因素。 




mRNA-LNP 的基本結構



要理解為什麼 mRNA-LNP stability 如此具有挑戰性，我們需要先了解這種奈米遞送系統的基本組成。


典型的 mRNA-LNP 由四種主要脂質組成：


Ionizable lipid


負責與 RNA 結合並幫助 RNA 從 endosome escape。


Helper lipid（DSPC）


維持脂質雙層結構穩定。


Cholesterol


增加奈米粒子的結構剛性。


PEG-lipid


減少免疫辨識並延長血液循環時間。


這些脂質會在 microfluidic mixing 過程中自組裝形成奈米顆粒。


然而，這種奈米結構並不是高度穩定的固體，而是一種由弱作用力維持的動態結構，因此容易受到環境影響。



Diagram of a lipid nanoparticle with layers labeled mRNA, ionizable lipids, cholesterol, and PEG-lipid. Blue and teal colors dominate.




為什麼 mRNA-LNP 特別不穩定？



mRNA-LNP 的不穩定性來自三個不同層次。




  1. RNA 本身的化學不穩定性



mRNA 是一種高度不穩定的分子。


可能發生的降解機制包括：


  • ribose backbone cleavage

  • nucleobase oxidation

  • hydrolysis

  • 5′ cap degradation



即使在低溫下，這些反應仍可能逐漸發生。 




  1. 脂質氧化



LNP 中的 ionizable lipids 也可能發生氧化反應。


例如 MC3 lipid 可以形成 N-oxide impurity。


這些氧化產物可能產生 reactive aldehydes，進一步與 RNA 反應形成 mRNA-lipid adducts。


這些反應會降低 RNA 的功能活性。 




  1. 奈米粒子結構變化



LNP 是由脂質自組裝形成的奈米結構，因此會受到環境影響。


常見問題包括：


  • particle fusion

  • nanoparticle aggregation

  • mRNA leakage



這些結構變化會直接影響 transfection efficiency。


Four panels illustrate mRNA lipid nanoparticle instability: degradation, lipid oxidation, nanoparticle aggregation, and transfection loss.




溫度是最重要的穩定性因素



研究比較了四種儲存條件：


  • −80°C

  • −20°C

  • 5°C

  • 25°C



結果非常明確。




−80°C



幾乎所有品質指標都保持穩定：


  • mRNA purity

  • nanoparticle morphology

  • transfection activity



在 12 個月內沒有顯著變化。




−20°C



仍可維持一定穩定性，但開始出現：


  • particle aggregation

  • subvisible particles





5°C



冷藏條件下：


  • mRNA purity下降

  • nanoparticle數量減少

  • transfection efficiency下降



12 個月後表達能力下降約 10 倍。




25°C



常溫 degradation 最快。


6 個月內幾乎完全失去 transfection activity。 


Diagram showing effects of temperature on nanoparticle stability: -80°C (stable), -20°C (aggregation), 5°C (RNA degradation), 25°C (severe degradation).


mRNA 疫苗與全球冷鏈-mRNA-LNP stability



mRNA-LNP 的穩定性不僅是一個科學問題，也直接影響疫苗的全球物流。


在 COVID-19 疫苗初期部署時：


  • Pfizer-BioNTech 疫苗需要約 −70°C 冷鏈

  • Moderna 疫苗則需要 −20°C 保存



這些要求使得疫苗在全球運輸與分配上面臨巨大挑戰。


因此，提高 mRNA-LNP stability 不僅是藥物開發問題，也是全球公共衛生的重要議題。




不同脂質也會影響穩定性



研究比較了兩種 ionizable lipids：


DLin-MC3-DMA

ALC-0315（Pfizer 疫苗使用）


結果顯示：


ALC-0315 在氧化穩定性上優於 MC3。


MC3 formulation 產生更多氧化產物，例如：


  • MC3 N-oxide

  • reactive lipid species



這些副產物會進一步促進 RNA degradation。 




未來 RNA 藥物 delivery 的發展



為了解決 stability 問題，研究人員正在探索多種策略：


新型 ionizable lipids


例如 biodegradable lipids 或 oxidation-resistant lipids。


Lyophilized LNP


凍乾技術可以延長保存期限。


新型 nanoparticle architecture


例如 polymer-lipid hybrid nanoparticles。


改良 mRNA 設計


例如 modified nucleotides 與 improved cap structure。



Comparison chart of RNA delivery platforms showing Lipid Nanoparticles, Viral Vectors, Polymer Nanoparticles, and Exosomes with their structure, mechanism, and applications.


結語



mRNA 技術開啟了 RNA therapeutics 的新時代。


但真正讓這項技術成功的關鍵，其實不是 RNA 本身，而是 delivery system engineering。


mRNA-LNP 是一個高度複雜的奈米藥物系統，涉及：


  • lipid chemistry

  • RNA stability

  • nanoparticle physics

  • formulation science



理解並改善 mRNA-LNP stability，將是未來 RNA 藥物發展的核心課題。




FAQ





為什麼 mRNA 疫苗需要超低溫保存？



mRNA 分子本身非常不穩定，容易透過水解（hydrolysis）或氧化（oxidation）等反應而降解。此外，包覆 mRNA 的脂質奈米粒子（LNP）結構也可能因為溫度上升而發生聚集或結構變化。


在 超低溫（例如 −80°C） 的條件下，可以大幅降低這些化學反應與結構變化的速率，從而維持 mRNA 的完整性與奈米粒子的穩定性。因此早期的 mRNA 疫苗需要超低溫冷鏈系統來確保藥物品質與效力。




什麼是脂質奈米粒子（Lipid Nanoparticles, LNP）？



脂質奈米粒子（LNP）是一種奈米尺度的藥物遞送系統，主要由四種脂質組成：


  • ionizable lipid（可離子化脂質）

  • helper lipid（輔助脂質，例如 DSPC）

  • cholesterol（膽固醇）

  • PEG-lipid（聚乙二醇脂質）



這些脂質能夠自組裝形成奈米顆粒，將 mRNA 包覆在內部，保護其不被降解，並幫助 RNA 進入細胞。LNP 技術目前是 mRNA 疫苗與 RNA therapeutics 最重要的遞送平台。




什麼因素會影響 mRNA-LNP 的穩定性？



影響 mRNA-LNP stability 的主要因素包括：


1️⃣ 儲存溫度

較高溫度會加速 RNA 降解與脂質氧化。


2️⃣ 脂質組成

不同 ionizable lipid 的化學結構會影響氧化穩定性與奈米粒子的結構。


3️⃣ 緩衝液（buffer）配方

buffer 的 pH 與離子強度可能影響 RNA 的化學穩定性。


4️⃣ cryoprotectant（冷凍保護劑）

例如 sucrose 可以在冷凍過程中減少奈米粒子的聚集。


這些因素共同決定 mRNA-LNP 藥物的 保存期限（shelf life）與藥效穩定性。




未來 mRNA 藥物可以在常溫保存嗎？



目前許多研究團隊正在嘗試改善 mRNA 藥物的穩定性，包括：


  • 開發 更穩定的 ionizable lipids

  • 使用 凍乾（lyophilization）技術

  • 優化 mRNA 結構（例如 modified nucleotides）

  • 設計新的奈米遞送系統



未來的目標是讓 mRNA 藥物可以在 2–8°C 甚至室溫下長時間保存，這將大幅改善疫苗與 RNA 藥物在全球的運輸與應用。




About LuTra Studio



LuTra Studio 是一個結合科學研究、產業洞察與跨領域思維的生醫知識平台，由一位在美國生技產業工作的台灣科學家創立。


我們的內容聚焦於前沿生醫科技與產業趨勢，包括：


  • RNA therapeutics

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透過深入且易於理解的文章，LuTra Studio 致力於將 複雜的科學概念轉化為清晰的知識，讓研究人員、創業者與投資人都能更容易理解生醫科技的發展方向。




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  • RNA therapeutics 與 mRNA platform 技術評估

  • Lipid nanoparticle (LNP) drug delivery systems

  • drug delivery 與 nanomedicine 技術策略

  • 生技新創技術分析與市場洞察



我們的目標是幫助團隊在 科學、技術與產業策略之間建立清晰的連結，加速創新技術走向實際應用。





References



Nomani et al. 2026, Identifying Key Factors Affecting mRNA-Lipid Nanoparticles Drug Product Formulation Stability, Nanomaterials 


Hou et al., 2021, Lipid nanoparticles for mRNA delivery, Nature Reviews Materials


Cullis & Hope, 2017, Lipid nanoparticle systems for enabling gene therapies, Molecular Therapy


Schoenmaker et al., 2021, mRNA-lipid nanoparticle COVID-19 vaccines, International Journal of Pharmaceutics


Pardi et al., 2018, mRNA vaccines — a new era in vaccinology, Nature Reviews Drug Discovery


Kulkarni et al., 2018, On the formation and morphology of lipid nanoparticles, Nano Letters

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