In Vivo CAR T 不再需要抗體標靶？Nature Materials 用「會啟動 T Cell 的 LNP」重新思考 mRNA Delivery
如果你只看 CAR T 的治療概念，它其實很直覺：替 T cell 裝上一個新的辨識系統，讓它可以找到特定的目標細胞並發動攻擊。真正讓 CAR T 變得昂貴、複雜，而且難以普及的，往往不是 CAR 本身，而是我們必須先把病人的 T 細胞取出，在體外完成基因改造、擴增、品質檢測，再把細胞送回病人體內。
所以這幾年我一直很關注 in vivo CAR T。問題從「怎麼把 CAR T 做得更好」慢慢變成另一個方向：我們能不能乾脆不要把 T cell 拿出來，而是直接把一段暫時性的程式送進體內，讓 T cell 在原位變成 CAR T？
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In Vivo CAR T：真正困難的不是 CAR，而是 delivery
In vivo CAR T 的核心想法，是把編碼 CAR 的 mRNA 或其他基因貨物直接送進病人體內，找到 T cell，讓這些細胞在體內完成重新編程。這樣的概念有一個很大的吸引力：如果可以成功，就有機會省掉目前 ex vivo CAR T 最複雜的細胞製造流程。
但這裡很快就會遇到 RNA therapeutics 最熟悉的問題：delivery。一般靜脈注射的 LNP 很容易累積在肝臟，卻不代表它會有效率地進入 T cell。過去常見的方法，是在奈米粒子表面接上 anti-CD3、anti-CD5 等抗體或 ligand，把載體「拉」到 T cell。這個策略合理，但也會增加製程、分析與 CMC 的複雜度。
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ERTLNP 最有意思的地方：沒有抗體，卻能碰到 T cell
這篇 Nature Materials 研究提出的 ERTLNP，讓我覺得有意思的地方，不只是「又做出一顆新的 LNP」。它真正挑戰的是我們對 targeting 的直覺：載體不一定要靠表面抗體精準辨識 T cell，才有可能達成有效的 T-cell delivery。
研究中的設計利用 p-toluenesulfonyl arginine-modified oligoethylenimine 等組成建立 ERTLNP，搭配 DSPC、cholesterol、DMG-PEG 與 mRNA。作者觀察到靜脈注射後，訊號高度集中在脾臟，而脾臟本身正是大量免疫細胞所在的位置。換句話說，這個系統不是先問「我要怎麼在粒子表面裝一個 T-cell antibody」，而是從材料本身的 biodistribution 與細胞互動重新設計 delivery。
更關鍵的是：ERTLNP 不只送貨，它同時改變 T cell 的狀態
對我來說，這篇研究最值得注意的並不是 transfection percentage 本身，而是 ERTLNP 同時帶來 T-cell activation。研究觀察到 CD69、CD25 與 proliferation 上升，也看到與記憶性與持久性相關的基因表現改變。
這件事情很重要。很多 delivery platform 的思考方式是：載體最好越安靜越好，只負責把 payload 送進去。但免疫細胞不是一個被動的容器。當我們的 payload 本身就是要重新程式化免疫細胞時，載體造成的 biological response 有時候不只是副作用，也可能成為整個 therapeutic mechanism 的一部分。
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為什麼 mTOR 可能是這個平台的關鍵？
作者進一步把機制連到 mTOR signaling。研究指出 ERTLNP 可以透過不只一條路徑影響 T cell，包括 IGF-1R–PI3K–AKT–mTOR，以及與 arginine sensing 有關的路徑。這讓 delivery vehicle 本身不再只是包裝，而更像是一個同時控制「貨物進入」與「細胞準備狀態」的系統。
如果把這件事放回 in vivo CAR T，就很好理解它的價值：你不只需要把 CAR mRNA 送進 T cell，還希望那顆 T cell 處於一個有能力表現 CAR、增殖並產生治療效果的狀態。delivery efficiency 與 cell state，其實很難完全分開來看。
在小鼠體內直接生成 CAR T，真正驗證的是什麼？
研究把 FAP CAR mRNA 裝進 ERTLNP，在小鼠體內產生 CAR-positive T cells，並進一步在疾病模型中觀察治療效果。因為使用的是 mRNA，CAR expression 本質上是暫時性的。這在某些人眼中可能是限制，但我反而認為它可能是 in vivo programming 的優勢之一。
傳統病毒載體追求長期表現，但如果未來我們希望把 immune-cell programming 做成可重複給藥、可調整劑量，甚至根據病人的疾病狀態重新設定，那麼 transient expression 反而提供另一種控制方式。這跟我這幾年關注 RNA therapeutics、in vivo CAR 與 personalized medicine 的方向其實是連在一起的：我們最後想做的，也許不是一個固定的細胞產品，而是一個可以在病人體內動態執行的治療程式。
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從 CMC 角度看：少一個抗體，不只是少一個材料
如果這類平台未來真的往臨床走，我會特別關注另一件事：manufacturability。抗體標靶 LNP 往往代表額外的 conjugation、surface density control、free antibody removal、particle characterization、stability，以及更多 comparability 問題。
所以如果一個材料設計可以在不加入 antibody targeting 的情況下，仍然達到足夠的免疫細胞 delivery，那它帶來的價值不只在 biology，也可能直接反映在 CMC、scale-up 與未來製造成本。當然，從小鼠走到人還有很長的距離，尤其 biodistribution、immune activation、安全窗口與 repeated dosing 都必須重新驗證。
我怎麼看這篇研究：下一代 delivery 可能是在「設計細胞狀態」
過去談 LNP，我們很容易把問題縮成三件事：包得進去嗎？送得到嗎？表現夠不夠？但這篇研究提醒我們，當 therapeutic target 變成 T cell、macrophage 或其他免疫細胞時，下一代 delivery system 可能還要多問一個問題：這顆 nanoparticle 進入細胞之後，會把細胞推向什麼樣的 biological state？
這也是我認為 ERTLNP 比單純「沒有抗體也能 transfect T cell」更值得注意的地方。它把 targeting、delivery、cell activation 與 therapeutic programming 放在同一個材料設計裡思考。未來 in vivo CAR T 能不能真正走向臨床，最後競爭的可能不只是誰的 CAR construct 最好，而是誰能建立一個真正可控制、可製造、可重複給藥，而且能精準調整免疫細胞狀態的 delivery platform。
現在的 In Vivo CAR-T Landscape：2026 年已經走到哪裡？
如果把視角從單一 paper 拉回整個產業，2026 年的 in vivo CAR-T 已經不再只是 preclinical concept。現在最清楚的兩條技術路線，一條是以 targeted lentiviral vector 為主、追求較持久 CAR expression；另一條則是以 targeted mRNA-LNP 為主，利用 non-integrating RNA 形成 transient、可重複給藥的 CAR expression。
2026 年代表性的 In Vivo CAR-T 臨床計畫
以下整理的是截至 2026 年 8 月，較具代表性的 clinical-stage 或 early-clinical in vivo CAR-T programs。為了避免 Wix 表格在手機版與編輯器中跑版，我改成逐項整理，並把公司、遞送方式、CAR target、適應症與臨床階段全部用中文寫清楚。
KLN-1010｜Kelonia Therapeutics → Eli Lilly
遞送方式：targeted lentiviral vector。CAR target：BCMA。主要適應症：復發／難治型多發性骨髓瘤。臨床階段：Phase 1。KLN-1010 原由 Kelonia Therapeutics 開發，Lilly 在 2026 年宣布收購 Kelonia，因此文章中以「Kelonia Therapeutics → Eli Lilly」標示目前公司歸屬。
INT2104｜Interius BioTherapeutics → Kite / Gilead
遞送方式：CD7-targeted lentiviral vector。CAR target：CD20。主要適應症：復發／難治型 B-cell malignancies。臨床階段：Phase 1。這裡要特別注意：CD7 是 delivery targeting receptor，不是 CAR target；INT2104 最後生成的是以 CD20 為標靶的 CAR-T / CAR-NK cells。
UB-VV111｜Umoja Biopharma / AbbVie collaboration
遞送方式：Umoja 的 VivoVec engineered lentiviral vector。CAR target：CD19。主要適應症：復發／難治型 B-cell malignancies。臨床階段：Phase 1。Umoja 是原始開發者，AbbVie 為合作夥伴，因此這裡不直接寫成 AbbVie 自有 program，而是標示為合作關係。
CPTX2309｜Capstan Therapeutics → AbbVie
遞送方式：CD8-targeted LNP，遞送 anti-CD19 CAR mRNA。CAR target：CD19。主要適應症：類風濕性關節炎（RA）與全身性紅斑性狼瘡（SLE）。臨床階段：Phase 1。這是目前 mRNA-LNP 路線中很重要的 benchmark program，原由 Capstan Therapeutics 開發，後續由 AbbVie 收購。
GT801｜Grit Biotechnology
遞送方式：targeted mRNA-LNP / T-LNP。CAR target：CD19。主要適應症包含 B-cell malignancies 與部分 autoimmune disease。臨床階段：Early Phase 1。公開資料中的主要 sponsor 為 Grit Biotechnology，合作單位包括 Vivacta Biotechnology 等。
STR-P004｜Starna Therapeutics
遞送方式：targeted RNA/LNP approach。CAR target：CD19。主要方向：autoimmune disease。臨床定位：exploratory / early clinical。由於目前公開研究中包含 exploratory study 與 investigator-initiated study，因此不直接把它寫成典型 FDA-style Phase 1 program，會比較準確。
ESO-T01｜EsoBiotec → AstraZeneca
遞送方式：targeted lentiviral vector。CAR target：BCMA。主要適應症：復發／難治型多發性骨髓瘤。臨床階段：Phase 1。ESO-T01 原由 EsoBiotec 開發，AstraZeneca 在 2025 年收購 EsoBiotec，因此現在應該把 AstraZeneca 納入公司歸屬。
這份名單不是完整清單，而是選出目前較具代表性的 clinical-stage programs。其他像 UB-VV400、LB2501、HN2301、JY231、JCXH-213、OriV508 等也值得持續追蹤。
Integrating / persistent 路線
KLN-1010、INT2104、UB-VV111 與 ESO-T01 代表的是 targeted viral-vector strategy。這條路線最大的吸引力，是一次體內 gene transfer 有機會形成較持久的 CAR expression；但相對也必須面對 integration、vector biodistribution、cell specificity、long-term follow-up 與 manufacturing control 等問題。
Transient / repeatable 路線
CPTX2309、GT801、STR-P004 等 program 則代表 RNA/LNP 路線。mRNA 不整合進 genome，因此 CAR expression 本身具有時間限制。這可能意味著需要 repeated dosing，但也讓 dose、exposure duration 與 immune-cell depletion 有機會更接近傳統藥物的 pharmacological control。
我怎麼看現在的 In Vivo CAR-T Landscape？
我認為現在真正的競爭已經不只是誰設計出更好的 CAR sequence，而是誰能控制 delivery pharmacology：哪一種 immune cell 被改造、多少比例被改造、CAR expression 維持多久、T cell 被帶到什麼 activation state、能不能 repeated dosing，以及這整套 platform 最後能不能建立可放大的 CMC 與 safety framework。
這也是 ERTLNP 這篇研究值得放進 landscape 裡看的原因。它目前仍是 preclinical platform，不能和上表的 clinical programs 放在同一個成熟度比較；但它提出另一個有意思的方向：如果 T-cell tropism 與 T-cell activation 可以部分寫進 material chemistry，而不完全依賴 antibody 或其他 surface ligand，未來可能有機會降低 ligand conjugation、density control、particle heterogeneity、stability 與 potency assay 的複雜度。
另外，這個 landscape 還在快速擴張。像 UB-VV400、LB2501、HN2301、JY231、JCXH-213、OriV508 等 program 也值得持續追蹤。因此這裡比較適合被理解為 2026 年 8 月的 selected landscape，而不是一份永遠固定的完整名單。
References / Further Reading
2. Rurik JG, et al. CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science 375, 91–96 (2022).
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