ADC 系列（六）ADC Combination Therapy：為什麼抗體藥物偶聯體幾乎都需要合併療法？
- Jason Lu
- 3月7日
- 讀畢需時 4 分鐘
Executive Summary
抗體藥物偶聯體（Antibody–Drug Conjugates, ADCs）在過去十年間已成為腫瘤藥物開發的重要平台。然而，即使是臨床上表現非常成功的 ADC，也很少能長期單獨控制腫瘤。
原因在於腫瘤具有高度適應能力。腫瘤細胞可以透過多種機制逐漸逃避 ADC 的攻擊，例如抗原下降、內吞效率改變、或 DNA repair pathway 的補償。
因此，越來越多研究開始探索 ADC combination therapy，也就是將 ADC 與其他抗癌策略結合，例如免疫療法、小分子標靶藥物或 DNA repair 抑制劑。
這篇文章將解析：
為什麼單一 ADC 很難長期控制腫瘤
ADC 與免疫療法的機制協同
ADC 與 DNA repair 抑制劑的潛在組合
Multispecific ADC 的未來方向
Combination therapy 的臨床試驗 landscape
理解這些概念，有助於從單一藥物開發轉向 平台級策略設計。
一、為什麼單一 ADC 很難長期控制腫瘤？
在前一篇文章中，我們討論了 ADC resistance。
腫瘤可以透過多個機制逐漸降低 ADC 的效果，例如：
Target downregulation
Internalization 改變
Lysosomal trafficking 變化
Efflux pump 排出 payload
DNA repair pathway 補償
這些機制顯示一個重要現象：
腫瘤不需要完全抵抗 ADC，只需要逐步降低其效率。
因此，許多研究者開始思考：
如果同時攻擊多個生物路徑，是否能延長治療效果？
這就是 ADC combination therapy 的基本邏輯。
二、ADC 與免疫療法的機制基礎
部分 ADC payload 會導致腫瘤細胞死亡並釋放大量細胞內容物。
在某些情況下，這些死亡細胞可能誘導：
Immunogenic Cell Death（ICD）
ICD 的特徵包括：
腫瘤抗原釋放
danger signals（DAMPs）釋放
dendritic cell 活化
這些事件可能促進：
antigen presentation
T cell activation
因此，ADC 與 PD-1 / PD-L1 checkpoint inhibitors 的組合，具有合理的生物學基礎。
目前已有大量臨床研究正在評估這類組合策略。
三、ADC 與 DNA Repair 抑制劑
某些 ADC payload 的主要作用機制是 DNA damage。
例如：
Topoisomerase I inhibitors
DNA damaging agents
若腫瘤細胞依賴 DNA repair pathway 存活，則抑制 repair 機制可能會放大 ADC 的細胞毒性。
因此研究者開始探索：
ADC + PARP inhibitors
ADC + ATR inhibitors
這種組合的邏輯是：
ADC 產生 DNA damage，而 repair inhibitor 阻止細胞修復。
然而，這類策略也存在風險，例如：
骨髓毒性增加
hematologic toxicity 疊加
因此臨床試驗中的劑量設計十分關鍵。
四、ADC 與小分子標靶藥物
另一種組合策略是干擾腫瘤的 survival signaling pathways。
例如：
PI3K pathway
MAPK pathway
cell cycle regulators
抑制這些 pathway 可能降低腫瘤細胞的存活能力，使其更容易被 ADC payload 殺死。
此外，小分子標靶藥物也可能改變：
cell cycle progression
DNA repair activity
apoptosis threshold
這些因素都可能影響 ADC 的治療效果。
五、Multispecific ADC 與 Combination Strategy
另一個快速發展的方向是 multispecific ADC。
傳統 ADC 只針對單一抗原，例如 HER2 或 Trop-2。但腫瘤通常具有高度異質性，單一 target 容易出現抗藥性。
Multispecific ADC 的設計包括：
Bispecific ADC
Dual-target ADC
這些策略希望同時辨識兩個腫瘤抗原，以提高腫瘤選擇性並降低抗藥性。
Multispecific ADC 也可能與 combination therapy 形成協同，例如：
提高 tumor targeting
增加 internalization efficiency
提升免疫反應
然而，這類設計也增加了工程與製造複雜度。
六、ADC Combination Therapy 的臨床試驗 Landscape
目前 ADC combination therapy 已成為腫瘤臨床研究的重要方向。
在多個癌症領域，例如：
乳癌
肺癌
胃癌
泌尿道癌
都有大量臨床試驗正在探索 ADC 與其他療法的組合。
常見組合包括：
ADC + Immune Checkpoint Inhibitors
利用 ADC 的細胞毒性與免疫療法的 T cell 活化。
ADC + Chemotherapy
增加腫瘤細胞壓力，但需謹慎控制毒性。
ADC + Targeted Therapy
結合 PARP、CDK 或 PI3K 抑制劑。
然而，成功的 combination trial 需要解決幾個重要問題：
毒性疊加
劑量最佳化
biomarker-guided patient selection
因此，未來 ADC combination therapy 的成功，很大程度取決於 precision oncology。
從機制到策略｜LuTra Studio Consulting
ADC combination therapy 不只是臨床選擇問題，而是平台策略問題。
早期設計時需要考慮：
Target durability
Payload 機制
Combination feasibility
毒性風險
LuTra Studio 協助團隊整合：
腫瘤生物學
藥物工程
臨床策略
讓 ADC 平台具備長期可延展性。
References
Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C., & Corvaïa, N.
Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates.
Nature Reviews Drug Discovery, 2017.
Drago, J. Z., Modi, S., & Chandarlapaty, S.
Unlocking the potential of antibody–drug conjugates for cancer therapy.
Nature Reviews Clinical Oncology, 2021.
Loganzo, F., Sung, M., & Gerber, H. P.
Mechanisms of resistance to antibody–drug conjugates.
Molecular Cancer Therapeutics, 2016.
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