文章定位 這是 ADC 系列第五篇。 在前幾篇中，我們談了： ADC 系統設計 Linker 與 conjugation Target selection 臨床轉譯與產業價值 這一篇要面對一個更現實的問題： 即使設計合理、臨床成功，為什麼 ADC resistance 仍然不可避免？ Executive Summary ADC resistance 是多機制共同作用的結果。 抗原下降與異質性會降低藥物進入效率。 Internalization 與 lysosomal trafficking 改變會減少 payload 釋放。 ABC transporters 可能將 payload 排出細胞。 DNA damage response 與細胞適應機制降低毒性效果。 下一代 ADC 正透過 dual payload、multispecific 與新機制 payload 來延緩抗藥性。 一、Target Downregulation 與抗原異質性 最直觀的 ADC resistance 機制是： 抗原表現下降 抗原基因變異 腫瘤內部高度異質性 當抗原密