생물학적 제제 CMC 시리즈, 6부: 생물학적 제제 공정 검증 — 상업 생산을 위해 3개 배치로 충분할까요?
요약 보고서
규격에 부합하는 배치(batch)는 해당 배치의 적합성에 대한 증거를 제공합니다. 공정 검증은 해당 공정이 품질 요구 사항을 충족하는 제품을 일관되게 생산할 수 있다는 확신을 구축합니다.
이 글에서는 다음 네 가지 질문에 답하고자 합니다. 개발 단계에서 검증을 시작해야 하는 이유, PPQ 배치 수에 대한 정당성이 필요한 이유, 상용화 후 모니터링해야 할 사항, 그리고 제조 변경 사항이 관리 전략 및 제품 수명주기 관리와 어떻게 연관되는지입니다.
단클론 항체 제조가 주요 예시입니다. 모든 사례와 수치는 가상의 교육용 예시이며, 회사 데이터나 보편적인 허용 기준이 아닙니다.
서론: 제품 생산 및 신뢰할 수 있는 프로세스 구축
한 팀이 항체 생산 공정을 확대했다고 가정해 봅시다. 순도와 효능은 기준을 충족하고 생산량도 목표에 부합합니다. 이때 경영진이 "세 배치를 더 생산하면 출시 준비를 마칠 수 있을까요?"라고 묻습니다.
이는 실질적인 문제입니다. 세 번의 작업 배치는 자재, 시설 사용 시간, 인력 및 비용을 나타냅니다. 또한 프로젝트의 가시적인 최종 목표를 제시합니다.
제 첫 번째 질문은 이 세 가지 생산분이 무엇을 입증하기 위한 것인지입니다.
세 가지 실험 모두 동일한 중간 제조 로트, 동일한 작업자, 그리고 비교적 새 크로마토그래피 수지를 사용한다고 가정해 봅시다. 일관된 결과는 고무적입니다. 하지만 재료 로트가 변경되거나, 교대 근무자가 투입되거나, 수지의 수명이 다해갈 때 이러한 결과가 얼마나 신뢰할 만할까요?
핵심은 모든 가능한 시나리오를 세 번의 생산 과정에 억지로 적용하는 것이 아닙니다. 성공적인 배치와 충분한 증거는 별도로 평가해야 합니다.
생물학적 제제 공정 검증 프레임워크: 설계부터 지속적인 모니터링까지
FDA의 공정 검증: 일반 원칙 및 실무에서는 공정 설계, 공정 적격성 평가, 지속적인 공정 검증의 세 단계를 설명합니다. 공정 성능 적격성 평가(PPQ)는 2단계의 일부이며 전체 수명주기를 나타내는 것은 아닙니다. FDA 공정 검증 지침
프로젝트 관점에서 저는 이것들을 세 가지 질문으로 생각합니다.
우리는 왜 이러한 프로세스 설계가 적절하다고 생각하는가?
의도된 상업적 제조 조건에서 재현성 있게 실행될 수 있습니까?
일상적인 생산이 계속되는 상황에서도 그러한 결론은 여전히 유효할까요?
이 글은 이전 연재 글에 이어지는 내용입니다. 명세서는 승인 기준을 정의하고, 관리 전략은 관리 방법을 체계화하며, 공정 검증은 이러한 체계가 효과적으로 작동한다는 증거를 제공합니다.
1단계: 개발 데이터는 상업 생산 관련 질문에 대한 답변을 제공해야 합니다.
공정 개발은 쉽게 생산량에만 초점을 맞추게 될 수 있습니다. 항체 프로그램의 경우, 더 높은 역가 또는 더 나은 정제 회수율은 비용과 공급 능력에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다.
하지만 생산량 증가가 총량, 전하 불균일성 또는 제품 기능과 관련된 기타 품질 속성의 변화를 동반하는 경우, 팀은 해당 변화가 허용 가능한지, 그리고 어떤 조건을 제어해야 하는지 파악해야 합니다.
ICH Q11은 물질 특성, 공정 매개변수 및 원료 의약품 품질에 대한 이해를 공정 개발 및 관리 전략과 연결합니다. 개발 보고서에는 조건을 선택한 이유와 효과가 있었던 조건을 기록해야 합니다. ICH Q11
가상의 CHO 항체 생성 과정을 예로 들면, 저는 팀에게 세 가지 질문 그룹을 정리해 달라고 요청할 것입니다.
세포 배양: pH, 온도 변화 및 배양액 공급 일정은 어떤 품질 특성에 영향을 미칠 수 있습니까?
정제: 투입량, 체류 시간 및 재료 차이가 분리 성능에 어떤 영향을 미칠 수 있을까요?
운항 사이 기간 동안 온도 및 체류 시간으로 인해 발생하는 위험은 무엇입니까?
목적은 모든 매개변수를 CPP로 분류하는 것이 아닙니다. 중요한 결정의 근거를 추적 가능하게 만드는 것입니다.
소규모 모델은 상업화 과정에 대해 무엇을 시사하는가?
모든 생물학적 제제 연구를 상업적 규모로 수행할 수 있는 것은 아니므로 소규모 모델이 필수적입니다. EMA의 생명공학 유래 활성 물질 가이드라인은 공정 특성화, 모델 적합성 및 상업적 규모 증거를 공통 프레임워크로 통합합니다. EMA의 생명공학 유래 활성 물질 공정 검증 가이드라인
쉽게 간과되는 문제 중 하나는 모델의 의도된 사용 목적입니다.
예를 들어, 불순물 제거 연구에 사용되는 소형 크로마토그래피 컬럼은 상용 컬럼의 균일한 충전 상태를 보여주지 않습니다. 마찬가지로, 공급이 품질에 미치는 영향을 연구하는 데 사용되는 소형 배양 시스템은 대형 용기의 혼합 환경을 완벽하게 재현하지 못할 수 있습니다.
각 모델은 다음 세 가지를 설명해야 한다고 생각합니다. 즉, 모델이 다루는 질문, 유지해야 하는 상업적 프로세스 특성, 그리고 외삽을 제한하는 차이점입니다.
모델은 한계를 가질 수 있지만 여전히 유용할 수 있습니다. 이러한 한계를 설명하지 않으면 기술 이전이나 규제 검토 과정에서 모델의 결과를 입증하기가 더 어려워집니다.
2단계: 검증된 장비는 공정 평가의 출발점입니다.
장비 적격성 평가와 PPQ는 서로 다른 사항을 평가합니다. 전자는 장비, 시설 및 유틸리티가 의도된 용도에 적합한지 여부를 다룹니다. 후자는 재료, 인력 및 관리 체계를 포함한 공정을 평가합니다. FDA는 이 두 가지 모두를 공정 적격성 평가에 포함합니다. FDA 공정 검증 지침을 참조하십시오.
예를 들어, 생물반응기의 온도 조절 능력은 필수적이지만, 그것만으로는 항체 제조 공정이 배양 과정 전반에 걸쳐 의도한 품질을 일관되게 달성할 수 있음을 보장하지는 않습니다.
PPQ 이전에는 프로젝트 일정의 완료율에만 초점을 맞추기보다는 증거 부족 부분을 중심으로 준비 상태 검토를 진행했습니다.
논의에서는 설명할 수 없는 관찰 결과, 측정 방법이 의도된 결정을 뒷받침하는지 여부, 표본 추출을 통해 우려되는 변동성을 감지할 수 있는지 여부, 그리고 예상치 못한 결과를 누가 조사하고 그것이 전체 결론에 미치는 영향을 평가할 것인지 등을 다뤄야 합니다.
이러한 질문들은 제조를 시작하기 전에 해결하는 것이 가장 좋습니다. 고가의 제품 생산이 완료된 후에는 일정 압박으로 인해 결과 평가 방법에 대한 논의가 쉽게 왜곡될 수 있습니다.
PPQ는 반드시 세 배치로 구성되어야 합니까? 지침 및 적용 범위를 이해하십시오.
FDA의 생명주기 접근 방식은 모든 공정에 대해 3회 배치 검증이라는 고정된 증거 기준을 제시하지 않습니다. 검증 설계는 공정 이해도와 변동성을 고려해야 합니다. FDA 공정 검증 지침
전통적인 접근 방식에 따르면, EU GMP 부록 15는 일상적인 조건에서 제조된 최소 3개의 연속 배치(batch)가 일반적으로 허용 가능한 것으로 간주된다고 명시하고 있으며, 배치 번호에 대한 정당성을 요구하고 정당한 대체 배치를 허용합니다. 추가적인 지속적인 검증 데이터가 필요할 수도 있습니다. 해당 조항은 완제품 제조에 관한 것이며, 모든 생물학적 의약품 원료에 대한 보편적인 규칙으로 간주해서는 안 됩니다. EU GMP 부록 15, 5.18~5.20항 참조.
실질적인 문제는 제안된 수치가 이 제품, 이 프로세스 및 이 규제 제출을 뒷받침하는지 여부입니다.
"모두가 3회 배치 생산을 한다"는 것은 정당화될 수 없습니다. 또한 위험 기반 접근 방식이라고 해서 배치 생산 횟수를 임의로 줄일 수 있는 것도 아닙니다.
가상 항체 프로그램: 적절한 증거에 질문 연결하기
2,000리터 규모의 상업 생산을 준비하는 CHO 단일클론 항체 프로그램을 생각해 보십시오. 이 규모는 교육적 가정입니다.
연구팀은 배양 조건과 품질 특성 간의 관계, 사용에 따른 크로마토그래피 성능 변화, 중간 보관 시간이라는 세 가지 주요 문제점을 파악했습니다.
PPQ가 모든 질문에 답해줄 거라고 기대하기보다는, 이러한 질문들을 서로 다른 증거 자료에 연결시키는 것이 더 나을 것 같습니다.
개발 및 특성 분석 연구를 통해 매개변수의 영향과 적정 범위를 규명합니다. 적합한 모델 연구를 통해 특정 위험 요소를 조사합니다. 상업 규모 실행을 통해 실제 장비, 인력 및 절차가 의도한 대로 작동하는지 확인합니다.
예를 들어, 새로운 수지를 사용한 몇몇 생산 배치만으로는 수지 수명 문제를 해결할 수 없습니다. 반대로, 모델이 수지의 안정적인 성능을 보여주더라도 상업적 사용, 세척 및 보관 기록은 여전히 중요합니다. EMA의 공정 평가 및 검증에 대한 논의는 이러한 증거들을 종합하는 데 필요한 맥락을 제공합니다. EMA의 생명공학 유래 활성 물질에 대한 공정 검증 지침
최종 보고서에는 각 위험 평가를 뒷받침하는 데이터, 남아 있는 불확실성, 그리고 상용화 이후 이러한 불확실성을 어떻게 관리할 것인지에 대한 내용이 포함되어야 합니다.
3단계: 규정 범위 내의 결과라도 조사가 필요할 수 있습니다.
지속적인 공정 검증은 일상적인 생산 과정에서 공정이 관리 상태를 유지하는지 여부를 다룹니다. 이는 FDA 공정 검증 지침 의 세 번째 단계의 핵심입니다.
불순물의 허용 배출 한도가 100개라고 가정해 보겠습니다. 과거 측정 결과는 약 20~30개였지만, 최근 연속 생산된 배치에서는 45개, 55개, 65개가 나왔습니다. 이러한 값은 전적으로 가상적인 것이며 제품 사양으로 사용해서는 안 됩니다.
세 가지 모두 출시 기준을 충족할 수 있습니다. 하지만 팀은 해당 패턴이 측정 차이, 재료 변경, 장비 상태 또는 공정 편차를 반영하는지 여부를 여전히 검토해야 합니다.
이는 사양서 작성과 추세 분석의 서로 다른 역할을 보여줍니다. 사양서는 배치 합격 기준을 설정하고, 추세 분석은 변화를 파악하는 데 도움을 줍니다. 둘 중 어느 하나가 다른 하나를 대체하는 것은 아닙니다.
실제로, 처음부터 수많은 지표로 가득 찬 대시보드를 만드는 것은 피하는 것이 좋습니다. 먼저 제품 품질 및 알려진 위험과 관련된 지표를 선택하십시오. 그런 다음 평가가 필요한 시점, 담당자, 그리고 평가 후 조치 사항을 정의하십시오.
실행에 대한 책임이 없는 도표는 연례 보고서의 또 다른 페이지로 쉽게 전락할 수 있습니다.
지속적이고 연속적인 프로세스 검증: 용어를 명확히 정의하십시오
FDA의 지속적 공정 검증(Continuous Process Verification, CPV)은 제품 수명주기의 세 번째 단계를 의미합니다. EU Annex 15의 지속적 공정 검증은 기존의 공정 검증을 대체할 수 있는 접근 방식이며, 해당 Annex 15는 제품 수명주기 전반에 걸친 지속적인 공정 검증 요구사항을 포함하고 있습니다. 문서에는 용어를 명확하게 정의하여 팀 구성원들이 "CPV"라는 용어가 모두 같은 의미로 사용되는 것을 방지해야 합니다. (FDA 지침 , EU GMP Annex 15, 5.23~5.32절 참조)
CDMO와 협력할 때: 데이터 제공 계획을 조기에 수립하세요
제조를 아웃소싱하는 팀의 경우, 특히 피하고 싶은 상황은 보고서를 받았지만 그 이유를 이해할 수 없는 경우입니다.
스폰서는 최종 결과는 볼 수 있지만 추세 데이터는 확인할 수 없을 수도 있습니다. 편차가 해결되었다는 사실만 확인하고 근본 원인이나 후속 조치에 대한 근거를 파악하지 못할 수도 있습니다. 이로 인해 다음 제조 공정 변경이 발생했을 때 기존 지식을 활용하기가 더욱 어려워집니다.
ICH Q10 은 아웃소싱 활동, 공정 성과 및 제품 품질 모니터링, CAPA, 변경 관리 및 경영 검토에 대한 감독을 의약품 품질 시스템 내에 포함시킵니다.
제 권고 사항은 프로젝트 초기 단계에서 데이터 형식, 검토 책임, 편차 통지 및 장기 모니터링 역할을 명확히 정의하는 것입니다. 이러한 사항은 기술 이전 및 문제 해결 능력뿐만 아니라 계약 관리에도 영향을 미칩니다.
제이슨의 핵심 요점: 과정에 대한 자신감을 뒷받침하는 요소를 파악하세요
프로젝트 일정에서 PPQ는 출시 전 통과해야 할 관문처럼 보일 수 있습니다.
과학적으로나 실질적으로나, 이는 확신의 근거를 명확히 할 수 있는 기회입니다. 즉, 어떤 결론이 데이터에 의해 뒷받침되는지, 어떤 조건이 평가되었는지, 그리고 어떤 위험에 대한 관찰이 여전히 필요한지를 파악할 수 있습니다.
제게 가장 중요한 것은 팀이 다음 생산분에서 차이점을 설명하고 그에 대한 해결책을 알고 있는지 여부입니다.
효과적인 검증 전략을 통해 공정 개발, 분석, 제조, 품질 보증 및 규제 관련 팀은 공통된 증거를 바탕으로 질문을 논의할 수 있습니다. 이것이 바로 검증 데이터가 상용화 이후에도 유용하게 활용될 수 있는 비결입니다.
LuTra Studio: 프로세스 지식을 실행 가능한 CMC 계획으로 전환하기
팀이 초기 개발 단계에서 기술 이전 또는 상용화 단계로 나아가고 있다면, LuTra Studio는 CMC 증거 부족 부분을 정리하고, 공정 개발과 관리 전략을 연계하며, CDMO와의 기술적 논의를 구체화하는 데 도움을 줄 수 있습니다.
우리의 목표는 팀이 어떤 데이터가 아직 필요한지, 왜 필요한지, 그리고 언제 얻어야 하는지를 명확히 하도록 도와 과학적 결정이 실행 가능한 계획으로 이어지도록 하는 것입니다.
제품 개발 단계 및 프로젝트 요구 사항에 대해 상담하려면 LuTra Studio 에 문의하십시오.
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