생물학적 제제 CMC 시리즈(5): ICH Q12 수명주기 관리 - 확립된 조건 및 PACMP를 사용하여 승인 후 변경 관리

Jason Lu

2시간 전

15분 분량

요약 보고서

시간이 3분밖에 없다면, 이 6가지 사항을 기억하세요.

ICH Q5E는 제조 변경 후에도 제품이 여전히 유사한지 여부를 묻습니다. ICH Q12는 그러한 변경 사항을 제품 수명 주기 전반에 걸쳐 어떻게 계획, 분류, 제출 및 관리해야 하는지를 묻습니다.
확립된 조건(EC)은 제품 품질을 보장하는 데 필요한 법적 구속력이 있는 정보입니다. 확립된 조건을 변경하려면 해당 지역 규정에 따라 적절한 규제 기관에 제출해야 합니다.
보충 자료는 개발 지식과 과학적 근거를 설명합니다. 모듈 3에 포함된 모든 내용이 자동으로 EC(Executive Credit)로 인정되는 것은 아닙니다.
시판 후 변경 관리 프로토콜(PACMP)은 변경 후에 작성되는 비교 보고서가 아닙니다. 이는 제안된 변경 사항, 연구, 승인 기준 및 보고 경로에 대해 규제 기관과 사전에 합의하는 것입니다.
제품 수명주기 관리(PLCM) 문서는 윤리위원회(EC), 보고 범주, 시판 후 관리 계획(PACMP) 및 시판 후 의무 사항을 정리한 핵심 색인입니다. 하지만 이는 전체 의약품 품질 시스템을 나타내는 것은 아닙니다.
ICH Q12는 예측 가능성과 규제 유연성을 향상시킬 수 있지만, 비교 가능성, GMP, 유효성 검증, 안정성 또는 변경 관리 의무를 없애는 것은 아닙니다.

서론: 승인이 제조 공정을 동결시키는 것은 아닙니다

생물학적 제제는 임상시험계획승인(IND) 단계부터 주요 임상시험, 생물학적 제제 허가신청(BLA) 승인, 그리고 장기적인 상업화에 이르기까지 제조 방식이 정확히 동일하게 유지될 가능성은 낮습니다.

기업은 다음과 같은 사항을 도입해야 할 수도 있습니다.

제조 현장 이전
규모 확대 또는 규모 축소
새로운 생물반응기, 크로마토그래피 스키드 또는 충전 라인
원자재, 수지, 필터 또는 일회용 부품의 변경
분석 방법의 현대화
수정된 사양 또는 샘플링 전략
컨테이너 밀봉 시스템 변경
추가 제조 시설, 시험 연구소 또는 위탁 제조업체

진정한 질문은 변화가 허용되는지 여부가 아닙니다. 진정한 질문은 바로 이것입니다:

제품 품질, 환자 안전 또는 공급 신뢰성을 저해하지 않으면서 필요한 변경 사항을 어떻게 예측하고, 과학적으로 평가하고, 정확하게 제출할 수 있을까요?

그것이 바로 ICH Q12에서 다루는 핵심 문제입니다.

이전 글에서는 생물학적 제제 관리 전략과 QTPP, CQA, CMA, CPP, 공정 관리, 분석 절차, 규격 및 지속적 모니터링이 어떻게 통합된 품질 관리 논리를 형성하는지 논의했습니다. 이번 다섯 번째 글에서는 그 전략을 시판 후 단계로 확장하여 살펴봅니다. 어떤 요소가 변경될 경우 규제 기관에 보고해야 할까요? 보고 범주는 어떻게 결정해야 할까요? 향후 변경 계획을 규제 기관과 사전에 합의할 수 있을까요?

ICH Q12 생명주기 관리란 어떤 문제를 해결하기 위해 설계되었습니까?

전통적인 승인 후 변경 관리 방식은 종종 갈등을 야기합니다. 규제 당국은 승인된 제품이 통제된 상태를 유지하기를 기대하는 반면, 제조업체는 지속적으로 프로세스를 개선하고, 공급 위험을 완화하고, 새로운 기술을 도입하고, 생산 능력을 확장해야 합니다.

모든 변경 사항에 대해 장기간의 사전 승인이 필요하다면, 기업은 규제 부담 때문에 가치 있는 개선을 미룰 수 있습니다. 반대로 감독이 지나치게 허술하면, 충분한 과학적 근거 없이 중요한 변경 사항이 시행될 수 있습니다.

ICH Q12는 시판 후 CMC 변경 사항을 세 가지 결과 지표를 중심으로 구축된 보다 명확한 과학 및 위험 기반 프레임워크에 반영합니다.

명확성: 승인된 정보 중 어떤 정보가 변경 사항 보고 의무가 있는 정보(EC)입니까?
예측 가능성: 향후 제조 공정 변화에 대해 어떤 증거와 보고 체계가 요구될 것인가?
운영 유연성: 위험도가 낮은 변경 사항 중 사전 검토를 완전히 기다리지 않고 의약품 품질 시스템(PQS)을 통해 관리할 수 있는 변경 사항은 무엇입니까?

Q12는 시판 중인 화학 및 생물학적 의약품 원료와 완제품, 그리고 의약품 또는 생물학적 제품의 정의를 충족하는 의약품-의료기기 복합 제품에 적용됩니다. 그러나 실제로 사용 가능한 도구는 각 지역의 법적 체계 및 시행 방식에 따라 달라질 수 있습니다.

ICH Q5E와 ICH Q12는 어떻게 다릅니까?

두 지침은 종종 함께 사용되지만, 각각 다른 질문에 대한 답을 제시합니다. 따라서 두 지침을 경쟁적인 틀로 여기기보다는 서로의 역할을 어떻게 보완하는지 이해하는 것이 더 유용합니다.

1. 핵심 질문

ICH Q5E: 제조 변경 후, 변경 후 제품이 품질, 안전성 또는 효능에 부정적인 영향을 미치지 않고 변경 전 제품과 동일한가?

ICH Q12: 시판 후 CMC 변경 사항은 제품 수명 주기 전반에 걸쳐 어떻게 식별, 분류, 제출 및 관리되어야 합니까?

2. 주요 초점

ICH Q5E는 동등성을 입증하는 데 필요한 과학적 증거에 중점을 둡니다.

ICH Q12는 승인 후 변경 사항을 관리하는 데 사용되는 규제 및 품질 시스템 프레임워크에 중점을 둡니다.

3. 주요 도구

ICH Q5E는 병행 분석적 특성 분석, 공정 및 제조 데이터, 안정성 연구를 기반으로 하며, 잔여 불확실성이 남아 있는 경우에는 비임상 또는 임상적 연계 분석을 활용합니다.

ICH Q12는 확립된 조건, PACMP, PLCM 문서, 의약품 품질 시스템, 과학 및 위험 기반 보고 범주를 사용합니다.

4. 일반적인 결과

ICH Q5E는 비교가능성이 입증되었다는 결론, 추가 증거가 필요하다는 결론, 또는 비교가능성이 확립되지 않았다는 결론을 뒷받침할 수 있습니다.

ICH Q12는 지역별 요구 사항에 따라 사전 승인, 통지, 연례 보고 또는 PQS 내 문서화와 같은 변경 사항 처리 방법을 결정하는 데 도움이 됩니다.

5. 각 지침의 사용 시점

ICH Q5E는 임상 개발 중뿐만 아니라 승인 후 제조상의 변경으로 인해 비교 가능성 문제가 발생할 때마다 적용할 수 있습니다.

ICH Q12 는 주로 상업적 수명주기 관리와 승인 후 CMC 변경 사항의 계획 및 구현을 위해 설계되었습니다.

간단히 말해서

Q5E는 "변경 후에도 제품은 여전히 동일한가?"라고 묻습니다.

질문 12는 "변경 사항은 시간이 지남에 따라 어떻게 계획, 등록 및 관리되어야 합니까?"라고 묻습니다.

PACMP는 Q5E 비교성 전략을 포함할 수 있습니다. 그러나 Q5E 비교성 연구 자체는 PACMP가 아니며 FDA 또는 EU 보고 범주를 자동으로 결정하지 않습니다.

ICH Q5E 비교가능성과 ICH Q12 생명주기 관리의 차이점 — Figure 1 | ICH Q5E and ICH Q12 answer different but complementary questions about manufacturing change. LuTra Studio

ICH Q12의 8가지 도구 및 지원 요소

ICH Q12는 EC 및 PACMP를 넘어 확장됩니다. 전체 프레임워크는 다음과 같은 도구와 지원 요소를 연결합니다.

1. 시판 후 CMC 변경 사항의 분류

변경 사항은 제품 품질, 안전 및 효능에 미치는 잠재적 영향에 따라 다양한 수준의 규제 커뮤니케이션이 적용됩니다. 예를 들어 사전 승인, 통지 또는 PQS 내의 문서화 등이 있습니다.

ICH는 공통 원칙을 제공하지만 지역법을 대체하지는 않습니다. 미국은 PAS, CBE-30, CBE-0 및 연례 보고서 범주를 계속 사용합니다. EU는 Type IA, Type IB, Type II 및 해당되는 경우 판매 허가 연장을 사용합니다.

2. 확립된 조건(ECs)

EC(환경 정보)는 제품 품질을 보장하는 데 필요한 법적 구속력이 있는 정보입니다. EC를 변경하려면 적절한 규제 기관에 제출해야 합니다.

EC에는 다음이 포함될 수 있습니다.

제조 공정 단계 및 순서
품질 보증에 필요한 공정 매개변수 또는 재료 속성
공정 관리
의약품 원료 및 완제품 규격
분석 방법의 성능을 보장하는 데 필요한 분석 절차의 요소
복합 제품의 용기 밀봉 성능 또는 특정 장치 요소

3. 승인 후 변경 관리 프로토콜(PACMP)

PACMP는 하나 이상의 예상되는 미래 변경 사항에 대한 사전 계획입니다. 이를 통해 회사와 규제 기관은 변경 사항, 위험 평가, 연구 설계, 승인 기준, 문서화 및 보고 범주에 대해 사전에 합의할 수 있습니다.

4. 제품 수명주기 관리(PLCM) 문서

PLCM 문서에는 다음 사항들이 중앙 목록에 정리되어 있습니다.

ECs
EC 변경 사항에 대한 제안된 보고 범주
EC에 대한 과학적 근거를 포함하는 CTD 위치
승인된 PACMP
관련 시판 후 CMC 의무 사항

이는 검토자, 검사관 및 내부 팀에게 제품 승인 후 변경 사항이 어떻게 관리될 예정인지에 대한 실질적인 관점을 제공합니다.

5. 의약품 품질 시스템(PQS) 및 변경 관리

사전 보고 의무 여부와 관계없이 모든 변경 사항은 회사 PQS(제품 품질 시스템)에 기록되어야 합니다. 여기에는 변경 관리, 품질 위험 관리, 편차, CAPA(시정 및 예방 조치), 교육, 공급업체 관리, 지식 관리 및 경영 검토가 포함됩니다.

Q12의 유연성은 효과적인 PQS와 지속적인 GMP 준수에 달려 있으며, PQS와 GMP를 대체하는 것은 아닙니다.

6. 규제 평가와 검사의 관계

검토자는 EC, PACMP, PLCM 문서 및 그 과학적 근거를 평가합니다. 검사관은 해당 기관이 실제로 변경 관리를 안정적으로 실행할 수 있는지 여부를 평가합니다. 이들은 동일한 시스템의 서로 연결된 부분입니다.

7. 빈번한 CMC 변경에 대한 구조화된 접근 방식

예측 가능하고 빈번하게 발생하는 변경 사항의 경우, Q12는 적절하고 위험도가 낮은 변경 사항을 알림 또는 구현 후 보고를 통해 관리할 수 있도록 구조화된 접근 방식을 권장합니다.

8. CMC 변경을 지원하는 안정성 접근법

보관 조건 및 유통 기한이 변경되지 않는 경우, 특정 변경 사항에 대해서는 과학적 근거와 위험 요인에 기반한 안정성 확인 전략을 사용할 수 있습니다. 이를 위해서는 충분한 제품 지식, 과거 데이터 및 적절한 노력이 필요합니다.

확정 조건: 승인 후 제출을 실제로 유발하는 요인은 무엇일까요?

ICH Q12의 가장 실질적인 기여 중 하나는 모듈 3의 모든 진술을 동일한 규제적 중요성을 갖는 것으로 취급하지 않는다는 점입니다. 대신, 해당 문서에는 확립된 조건(EC)과 이를 뒷받침하는 정보가 함께 포함되어 있습니다.

설정 조건(ECs)

EC(환경 영향 보고서)는 제품 품질 보장에 필수적인 법적 구속력이 있는 정보입니다. 시판 후 EC를 변경하는 경우 규제 기관에 제출해야 합니다. 적용되는 보고 범주는 변경 사항의 성격과 위험도, 그리고 지역별 요건에 따라 달라집니다.

보충 정보

보조 정보는 제안된 변경 승인(EC)을 설명하고 정당화하는 데 사용되는 개발, 특성 분석, 제조, 위험 평가 및 관리 전략에 대한 맥락을 제공합니다. 보조 정보의 변경 자체는 변경 승인(EC)의 변경으로 간주되지 않습니다. 변경 사항이 변경 승인(EC)에 영향을 미치는지 또는 다른 지역 보고 요건을 발생시키는지 여부를 포함하여 의약품 품질 시스템(PQS)을 통해 평가해야 합니다.

CMC 규제 의무는 어디에 부합하는가?

CMC 규제 관련 의무 사항(예: 추가 안정성 데이터 제출 또는 기타 시판 후 정보 제출 의무)은 EC 및 보조 정보와 동일한 세 번째 범주로 제시되어서는 안 됩니다. ICH Q12에서는 이러한 의무 사항을 EC와 혼동해서는 안 된다고 명시적으로 규정하고 있습니다. Q12의 맥락에서 이러한 의무 사항은 보조 정보로 간주되며, 의무 사항 변경은 해당 지역 규정, 지침 및 승인 조건에 따라 관리됩니다.

이러한 구분이 중요한 이유는 팀이 흔히 정반대의 두 가지 실수를 저지르기 때문입니다.

첫 번째는 모듈 3의 모든 번호, 장비 식별자 및 운영 세부 정보를 고정된 규제 조건으로 취급하는 것입니다. 이러한 접근 방식은 제조 유연성을 불필요하게 제한하고 일상적인 운영 조정을 신고 의무 사항으로 인식하게 만들 수 있습니다.

두 번째는 제품 품질을 보장하는 데 진정으로 필요한 관리 항목을 보조 정보로 분류하여 유연성을 확보하는 것입니다. 매개변수, 물질 특성, 공정 중 관리 또는 공정 산출물이 핵심 품질 속성(CQA)에 대한 의미 있는 위험을 관리하는 데 필요한 경우, 제안된 제어 항목에서 이를 제외하려면 강력한 과학적 근거가 필요합니다.

따라서 목표는 EC의 수를 최소화하는 것이 아니라, 과학적으로 타당하고 제품 및 공정 지식, 품질 위험, 그리고 전반적인 관리 전략에 비례하는 적절한 EC를 정의하는 것입니다.

ICH Q12에서 확립된 조건, 보조 정보 및 CMC 규제 의무 간의 구분 — LuTra Studio

제조 공정에 필요한 EC(엔지니어링 제어 장치)를 어떻게 식별합니까?

EC 식별은 고정된 체크리스트가 아니라 제품 및 공정 지식에서 시작해야 합니다.

1단계: 제품 품질에 영향을 미칠 수 있는 투입 요소와 산출 요소를 파악합니다.

각 단위 조작에 대해 다음을 평가하십시오.

프로세스 매개변수
재료 속성
장비 작동 조건
공정 관리
프로세스 출력
CQA와의 알려진 또는 잠재적 관계

2단계: 영향이 합리적으로 배제될 수 있는지 여부를 판단합니다.

CPP는 제품 품질에 미치는 영향을 합리적으로 배제할 수 없는 다른 공정 매개변수와 함께 일반적으로 잠재적인 환경 영향 요인으로 간주되어야 합니다.

CPP와 EC는 동의어가 아닙니다. CPP는 공정과 품질 간의 관계를 과학적으로 분류한 것이고, EC는 승인된 적용 분야 내의 법률 및 규제 개념입니다. 특정 물질 특성, 출력 제어 또는 장비 조건이라도 CPP로 분류되지 않더라도 전체적인 위험을 고려하여 EC로 간주될 수 있습니다.

3단계: 전체 통제 전략의 맥락에서 잔여 위험을 평가합니다.

매개변수에 대한 보고 범주는 단독으로 결정해서는 안 됩니다. 다음 사항을 고려하십시오.

하류 간극 및 후속 제어
실시간 또는 인라인 모니터링
신뢰할 수 있는 피드백 제어
변화를 감지하는 분석 능력
공정 능력 및 과거 변동성
해당 변경 사항이 여러 CQA에 동시에 영향을 미칠 수 있는지 여부

4단계: EC, 지원 정보 및 보고 범주에 대한 정당성 확보

심사관은 제출된 자료를 통해 다음 사항을 이해할 수 있어야 합니다.

이 요소가 EC인 이유는 무엇입니까?
다른 요소는 왜 EC가 아닌가요?
이 EC를 변경할 경우 어떤 위험이 있습니까?
제안된 보고 범주가 적절한 이유는 무엇입니까?

기초적인 위험 평가 및 프로세스 이해 증거 사슬이 없는 EC 표는 유용한 라이프사이클 전략이 되기 어렵습니다.

최소, 향상 및 성능 기반 접근 방식

ICH Q12는 세 가지 가능한 접근 방식을 설명합니다.

최소 접근법

투입 요소와 품질 속성 간의 관계가 제대로 이해되지 않을 경우, 일반적으로 품질관리기준(EC)에는 더 많은 투입 요소, 공정 매개변수, 재료 속성 및 산출 요소가 포함됩니다. 이는 통제를 유지하는 데는 도움이 되지만, 승인 후 운영상의 유연성은 떨어집니다.

향상된 접근 방식

실험설계법(DOE), 기계적 이해, 다변량 분석, 축소 모형, 그리고 축적된 공정 데이터가 투입물, 공정 산출물, 그리고 핵심 품질 속성(CQA) 간의 관계를 더 잘 이해할 수 있도록 해주면, 환경관리 담당자는 진정으로 중요한 관리 요소에 더욱 정확하게 집중할 수 있습니다.

성과 기반 접근 방식

성숙한 PAT, 인라인 모니터링, 모델 기반 제어 또는 피드백 제어를 통해 지원되는 데이터가 풍부한 환경에서 EC는 모든 입력 매개변수에 대한 고정 값보다는 프로세스 출력 및 성능에 중점을 둘 수 있습니다.

이는 공정 설명이 모호해져도 된다는 의미는 아닙니다. 향상된 접근 방식이나 성과 기반 접근 방식을 사용하더라도 모듈 3에는 규제 기관이 제조 공정을 이해할 수 있도록 충분한 세부 정보가 포함되어야 합니다.

분석 절차에도 정해진 조건이 있을 수 있습니다.

분석 절차는 종종 단일 문서로 관리되지만, 개별 요소는 동일한 수명주기 위험을 수반하지 않습니다.

예를 들어, 효능 검사에는 다음이 포함될 수 있습니다.

방법 원리
생물학적 시약 또는 세포 시스템
시료 준비
임계 배양 조건
시스템 적합성
참조 표준 전략
데이터 분석 모델
수용 기준

핵심 질문은 방법 성능과 결과의 비교 가능성을 보장하는 데 필요한 요소는 무엇이며, PQS를 통해 통제된 분석 수명 주기 내에서 관리할 수 있는 세부 사항은 무엇인가 하는 것입니다.

이러한 논리는 ICH Q14 분석 절차 개발, ICH Q2(R2) 유효성 검증, 그리고 방법 이전 또는 방법 변경 전략과 관련이 있습니다. 방법 업데이트는 유효성 검증 통과 여부만으로 평가해서는 안 됩니다. 팀은 변경 사항이 측정 원리, 특이성, 보고 가능한 결과 또는 CQA 해석 능력에 영향을 미치는지 여부도 고려해야 합니다.

PACMP: 미래의 변화를 사전 합의된 계획으로 전환하기

PACMP는 기업이 미래의 변화를 예상하지만 아직 실행할 준비가 되지 않았을 때 가장 유용합니다.

일반적인 적용 분야는 다음과 같습니다.

제조 시설 추가
상업적 공정을 제2의 업체로 이전하기
장비 플랫폼의 규모 확장 또는 교체
분석 절차의 대체
컨테이너 잠금 시스템 변경
냉동 또는 운송 조건의 변화
제품 또는 사이트 전반에 걸쳐 반복 가능한 플랫폼 변경

2단계 PACMP 모델

1단계: 규제 기관의 검토 및 프로토콜 승인

회사는 향후 변경 사항에 대한 설명, 위험 평가, 연구 설계, 비교 계획, 승인 기준, 안정성 전략, 검증 계획 및 제안된 보고 범주를 제출합니다.

2단계: 프로토콜 실행 및 결과 제출

변경 준비가 완료되면 회사는 승인된 프로토콜을 실행합니다. 결과가 합의된 조건을 충족하면 데이터를 제출하고 계약서에 명시된 보다 예측 가능한 경로를 통해 변경 사항을 구현합니다.

PACMP는 일반적으로 다음과 같은 내용을 포함해야 합니다.

제안된 변경 사항 및 범위
과학적 근거 및 위험 평가
영향을 받는 EC 및 제어 전략 요소
연구, 방법 및 배치
사전에 정해진 승인 기준
공정 검증 또는 PPQ 전략
비교 가능성 및 안정성 계획
통계적 접근 방식
편차 및 예상치 못한 결과 관리
제안된 보고 범주
다중 시장 구현을 위한 지역적 고려 사항

PACMP의 가치는 사전 합의에서 비롯됩니다. 변경 작업이 완료된 후에만 구성된 패키지는 일반적으로 비교 가능성 검토 또는 보충 자료 제공을 위한 패키지일 뿐, 본래의 의미에서 PACMP라고 할 수 없습니다.

PACMP 프로토콜 승인 및 결과 제출의 2단계 절차 — Figure 3 | A PACMP prospectively agrees the evidence and reporting pathway through two stages. LuTra Studio

PLCM 문서: 승인 후 관리를 위한 실행 가능한 지침서

PLCM 문서는 단순히 요약 페이지도 아니고, 모듈 3의 제목을 반복한 것도 아닙니다.

유용한 PLCM 문서는 다음 질문에 답해야 합니다.

EC에 해당하는 요소는 무엇입니까?
각 EC는 CTD의 어느 섹션에 위치해 있습니까?
각 EC에 대한 변경 사항에 대해 제안된 보고 범주는 무엇입니까?
과학적 근거와 위험 평가 자료는 어디에 있습니까?
어떤 PACMP가 승인되었습니까?
승인 후 이행해야 할 사항 중 아직 완료되지 않은 것은 무엇입니까?
어떤 제조 시설에서 EC를 실행합니까?

미국에서는 2024년부터 시행되는 FDA MAPP 5018.3에 따라 검토자는 PLCM 문서가 eCTD 섹션 3.2.R에 배치되었는지, 특정 EC 및 해당 미국 보고 범주가 식별되었는지, 그리고 해당 EC를 실행하는 시설이 식별되었는지 확인해야 합니다.

이것이 바로 규제 담당 부서가 제출 직전 주에 PLCM 문서를 작성해서는 안 되는 이유입니다. PLCM 문서는 공정 개발, 분석 개발, 제조, 품질 보증, 현장 규정 준수 및 공급망 팀의 실제 업무 내용을 반영해야 합니다.

미국에서는 ICH Q12가 어떻게 시행되나요?

FDA는 2021년에 ICH 12분기 최종 가이드라인을 발표했습니다. 미국 신약 허가 신청(NDA), 신약 허가 신청(ANDA), 생물학적 제제 허가 신청(BLA) 및 그 보충 자료에 대한 시판 후 CMC 변경 사항은 생물학적 제제에 대한 21 CFR 601.12를 포함한 기존 규정의 적용을 받습니다.

잠재적인 생물학적 제제 보고 경로는 다음과 같습니다.

사전 승인 보충 자료(PAS)
30일 내 시행되는 변경 사항(CBE-30)
변경 사항 적용 중 (CBE-0)
연보

몇 가지 실질적인 사항이 중요합니다.

특정 EC 및 보고 범주를 제안하는 것은 자발적입니다.

기업은 EC(Executive Content) 및 관련 보고 범주를 사전에 제안할 수 있지만, 모든 신청서에 해당 형식이 의무적인 것은 아닙니다. 제안이 없는 경우, FDA는 관련 규정 및 지침에 따른 위험 기반 패러다임을 계속 사용하여 승인된 정보 중 어떤 정보가 일반적으로 보고 대상인지 결정합니다.

PLCM 문서에는 단순히 "알림"이라고만 적혀 있을 수 없습니다.

FDA는 일반적인 Q12 용어인 사전 승인 또는 통지보다는 PAS, CBE-30, CBE-0 또는 연례 보고서와 같은 특정 미국 보고 범주를 기대합니다.

PQS 및 시설 규정 준수는 규제 유연성에 영향을 미칩니다.

FDA는 변경 사항(EC)을 실행하는 시설의 품질 시스템 및 규정 준수 상태를 고려합니다. 시설이 공식 조치 필요(OAI)로 분류된 경우, FDA는 문제가 해결될 때까지 PLCM에서 더 낮은 대체 범주를 허용하는 대신, 해당 변경 사항이 21 CFR 601.12 및 일반 지침에 따라 일반적으로 요구되는 보고 범주로 되돌아가도록 요구할 수 있습니다.

메시지는 분명합니다.

Q12 유연성은 훌륭한 규제 문서만으로 만들어지는 것이 아닙니다. 이는 해당 기관이 변화를 안정적으로 관리할 수 있는 능력을 입증하는 데 달려 있습니다.

EU: 2026년 변경안 프레임워크에서 중요한 것은 무엇인가?

EU에서 승인 후 변경 사항은 변경 규정 및 EC 변경 지침의 적용을 받습니다.

2026년 기준:

개정된 변경 규정은 2025년 1월 1일부터 적용됩니다.
개정된 EC 변경 지침은 2026년 1월 15일부터 적용됩니다.
EMA는 또한 PACMP 질의응답을 업데이트하고 변이에 대한 안정성 테스트 관련 지침을 개정했습니다.

일반적인 EU 절차는 다음과 같습니다.

유형 IA: 사소한 변경 사항으로, 일반적으로 구현 후 통지되거나 명시된 대로 연간 업데이트에 포함됩니다.
IB형: IA형과 절차 및 일정이 약간 다른 변형입니다.
유형 II: 보다 광범위한 평가가 필요한 주요 변형
판매 허가 연장: 법적 연장 정의를 충족하는 주요 변경 사항에 대한 연장

Q12는 모든 변경 사항을 자동으로 등급을 낮추지 않습니다. 올바른 절차는 현재 분류 지침, 제품 특성, 변경 조건, 필요한 문서 및 승인된 PACMP를 종합하여 결정해야 합니다.

글로벌 바이오의약품 회사에게 진정한 과제는 단일 시장 허가 신청에 있는 경우가 드뭅니다. 윤리위원회 승인(EC), 임상연구계획 승인(PACMP), 시행일, 배치 처리 및 공급 계획은 미국, 유럽 연합 및 기타 시장 전반에 걸쳐 일관성을 유지해야 합니다.

종합 사례 연구: 단일클론 항체에 두 번째 약물 결합 부위 추가

승인된 단일클론 항체를 예로 들어보겠습니다. 이 항체의 원료 의약품은 A 공장에서만 생산됩니다. 공급 안정성을 향상시키기 위해 회사는 B 공장을 추가하고, 더 큰 규모의 생물반응기를 사용하며, 다른 크로마토그래피 스키드 모델을 도입할 계획입니다.

제품 수명주기 전략이 없다면, 팀은 기술 이전이 거의 완료될 때까지 기다렸다가 다음과 같은 질문을 던질 수 있습니다. 필요한 배치 수는 몇 개인가? 어떤 분석법을 비교해야 하는가? PAS 방식인가, 아니면 다른 방식인가? EU 제출은 어떻게 처리해야 하는가?

Q12 접근 방식에서는 계획 수립이 훨씬 더 일찍 시작됩니다.

1. 변경 사항 및 영향을 받는 EC를 정의합니다.

팀은 먼저 다음을 평가합니다.

제조 현장
생물반응기 규모 및 작동 범위
장비 설계 차이점
원자재 공급업체 또는 등급
정제 매개변수
공정 관리
보유 시간
방출 및 특성 분석 방법

승인된 EC 항목은 무엇입니까? 보조 정보는 무엇입니까? 여러 CTD 섹션에 영향을 미치는 변경 사항은 무엇입니까?

2. 위험 평가를 수립합니다.

부지 및 규모 변경은 다음과 같은 영향을 미칠 수 있습니다.

당화
충전 변형
집합과 분열
효능 및 Fc 매개 기능
숙주 세포 단백질
잔류 DNA
바이러스 제거
프로세스 일관성
안정

위험 평가에서는 과학적 추론 과정 없이 높음, 중간, 낮음과 같은 등급을 부여하는 대신, 변화 메커니즘을 핵심 품질 속성(CQA)과 연결해야 합니다.

3. PACMP에서 증거를 사전에 정의하십시오

PACMP는 다음을 명시할 수 있습니다.

엔지니어링, PPQ 및 비교 배치 전략
나란히 비교하는 분석적 특성 분석
출시 테스트 및 확장된 특성 분석
공정 성능 및 불순물 제거
바이러스 제거 연결
안정화 시점 및 약속
수용 기준 및 통계적 접근 방식
추가적인 비임상적 또는 임상적 연계를 위한 트리거
예상되는 FDA 및 EU 보고 경로

4. Q5E 비교 분석을 실행합니다.

적합한 B 사업장 배치 생산이 완료되면, 팀은 합의된 비교 평가 계획을 실행합니다. 두 사업장 모두에서 출시 기준을 충족하는 것만으로는 충분하지 않습니다. 보다 민감한 구조적, 기능적, 불순물, 공정 및 안정성 데이터도 평가해야 합니다.

5. 승인된 경로를 통해 신청서를 제출하고 시행하십시오.

사전에 정해진 모든 조건이 충족되면, 회사는 승인된 PACMP 또는 PLCM 및 해당 지역 요건에 따라 합의된 경로를 통해 2단계 데이터를 제출합니다. 결과가 허용 기준을 벗어나는 경우, 기존 보고 범주가 그대로 유효하다고 간주할 수 없으며, 과학적 및 규제적 위험 평가를 재검토해야 합니다.

6. 구현 후에도 지속적인 모니터링을 실시하십시오.

사이트 B가 가동되면 회사는 지속적인 공정 검증, 안정성, 편차 추세 분석, 불만 사항, 규격 미달/기준 미달 조사 및 제품 품질 검토를 통해 성능을 지속적으로 모니터링합니다. PACMP 완료는 변경 관리의 끝이 아니라, 새로운 상업화 수명주기 학습의 시작입니다.

생물학적 제제 CMC 제조 변경의 전체 라이프사이클 — Figure 4 | The lifecycle of a Biologics CMC change from definition and risk assessment through comparability and continued monitoring. LuTra Studio

흔히 저지르는 실수: 12분기 전략이 완벽해 보이지만 실제로는 실패하는 이유

실수 1: EC를 CPP의 새로운 이름으로 취급하는 것

CPP는 과학적 중요성을 설명하고, EC는 승인된 정보와 규제 기관과의 소통을 설명합니다. 이 두 개념은 밀접하게 관련되어 있지만 서로 바꿔 쓸 수는 없습니다.

두 번째 실수: PACMP가 보고 범주를 자동으로 낮춘다고 가정하는 것

PACMP는 승인을 받아야 하며, 실제 결과는 합의된 조건을 충족해야 합니다. 보고 범주의 하향 조정은 지역 법률, 변경 위험, 검사 필요성 및 제품 지식 수준에 따라 달라집니다.

세 번째 실수: 승인을 받은 후에야 제품 수명주기 관리를 고려하는 것

임상시험 후기 단계는 임상시험윤리위원회(EC) 및 시판 후 계획 수립(PACMP)에 있어 최적의 출발점이 되는 경우가 많습니다. 3상 임상시험, 사전검증평가(PPQ), 그리고 시판 허가 신청 단계에서의 데이터 수집 과정에서 향후 발생할 수 있는 변화를 예측하지 못하면, 회사는 시판 후 유연성을 확보하는 데 필요한 근거를 충분히 갖추지 못할 수 있습니다.

실수 4: PLCM, 모듈 3, SOP 및 변경 관리가 서로 다르게 진행되도록 허용하는 것

PLCM의 EC, 시설 및 보고 범주는 서류, 배치 기록, 검증 프로그램, 현장 관행 및 품질 시스템과 연계되어야 합니다. 서로 다른 문서가 서로 다른 내용을 전달하는 것은 가장 흔하고 위험한 실행 오류 중 하나입니다.

실수 5: CDMO와 공급망 전반에 걸친 정보 흐름을 무시하는 것

의약품 원료, 완제품, 시험 및 포장이 서로 다른 기관에서 수행되는 경우, 재료, 장비, 방법 또는 공급업체의 변경은 판매 허가 보유자의 품질 계약(EC)에 영향을 미칠 수 있습니다. 품질 계약에는 변경 통지, 데이터 제공 및 제출 책임이 명확하게 정의되어야 합니다.

여섯 번째 실수: 규제 유연성을 기술적 엄격성의 감소로 간주하는 것

보고 등급이 낮다고 해서 과학적 관리 수준이 낮다는 의미는 아닙니다. 규제 당국은 기업이 공정에 대한 더 깊은 이해, 강력한 모니터링, 그리고 더 신뢰할 수 있는 제품 품질 시스템(PQS)을 갖추고 있기 때문에 오히려 더 유연한 경로를 허용할 수 있습니다.

ICH Q12를 적용하기 위해 팀에 필요한 역량은 무엇입니까?

Q12를 실행할 수 있는 팀은 용어에 대한 익숙함 그 이상을 갖춰야 합니다. 다음과 같은 능력을 갖춰야 합니다.

QTPP, CQA, CMA, CPP 및 제어 전략을 EC 논리로 변환하십시오.
EC, 지원 정보 및 규제 의무를 구분하십시오.
과학적 근거와 위험도를 기반으로 한 보고 범주 제안서를 개발하십시오.
공정, 분석, 안정성 및 검증 증거를 통합하는 PACMP를 설계하십시오.
PACMP에 Q5E 비교 전략을 포함시키세요
PLCM과 해당 CTD 섹션 간의 일관성을 유지하십시오.
FDA, EU 및 기타 지역별 요구사항 간의 차이점을 관리하세요.
RA, PD, AD, 제조, QA, QC, 공급망 및 CDMO 전반에 걸쳐 통일된 변경 관리 언어를 수립합니다.
CPV, PQR/APR, 편차 및 안정성 데이터를 EC 및 제어 전략에 다시 입력합니다.

Q12에서 가장 어려운 부분은 약어를 암기하는 것이 아닙니다. 개발 지식, 규제 준수, 제조 운영 및 상업적 공급을 하나의 의사 결정 시스템 내에서 연결하는 것입니다.

제 생각에는, 탄탄한 라이프사이클 전략은 변화를 더 빠르게 하고 위험을 더 투명하게 만듭니다.

일부 팀은 규제 전략을 가능한 한 가장 낮은 보고 범주를 찾는 것으로 정의합니다. 만약 보고 부담을 줄이는 것이 유일한 목표라면, 12분기는 금세 단순한 서류 작업으로 전락할 수 있습니다.

효과적인 제품 수명주기 전략은 다음 세 가지를 동시에 달성해야 합니다.

규제 당국이 살펴봐야 할 위험 요소들은 숨겨져 있지 않습니다.
회사가 이해하고 확실하게 통제할 수 있는 위험도가 낮은 변경 사항은 불필요하게 지연되지 않습니다.
모든 변화를 통해 생성된 지식은 제어 전략과 다음 결정에 반영됩니다.

생물학적 제제 분야에서 공정, 분석, 품질 시스템 및 규제 전략은 서로 평행하게 진행되는 네 가지 영역이 아닙니다. 이 모든 영역은 동일한 질문에 대한 답을 찾는 데 초점을 맞춥니다. 즉, 제품과 제조 네트워크가 끊임없이 진화하는 세상에서 기업이 환자를 안정적으로 보호할 수 있는가 하는 것입니다.

LuTra Studio는 생물학적 제제 CMC 팀을 어떻게 지원할 수 있을까요?

LuTra Studio는 생물학적 제제, mRNA/LNP, 세포 및 유전자 치료, 그리고 신흥 치료법 팀이 분산된 기술 정보를 실행 가능한 CMC 라이프사이클 전략으로 전환할 수 있도록 지원합니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

생물학적 제제 CMC 격차 평가
제어 전략 및 CQA/CPP/CMA-EC 매핑
ICH Q5E 비교 가능성 전략
PACMP 프레임워크 및 증거 계획
FDA 및 EU 승인 후 변경 경로 분석
CTD 모듈 3 및 PLCM 일관성 검토
CDMO 기술 이전 및 변경 통지 체계
안정성, 분석적 비교 가능성 및 공정 검증 증거의 통합
CMC/RA/QA 부서 간 협업 워크숍 및 사내 교육

BLA 준비, 상업화 준비, 사이트 이전, 2차 공급원 전략 또는 승인 후 제조 변경을 준비하는 팀의 경우, Q12 전략을 조기에 도입하면 증거 부족 및 제출 경로로 인해 향후 선택지가 제한될 위험을 줄일 수 있습니다.

결론: 훌륭한 CMC 전략은 변화를 회피하는 것이 아니라, 변화를 관리 가능한 수준으로 만드는 것이다.

승인 이후에도 프로세스는 계속 발전하고, 분석 기술은 진보하며, 공급망은 새로운 도전에 직면합니다.

ICH Q12는 연구나 제출을 없애기 때문에 가치가 있는 것이 아니라, 보다 투명하고 과학적이며 예측 가능한 생명주기 프레임워크를 만들기 때문에 가치가 있습니다.

관리 전략은 제품 품질이 어떻게 설계되고 관리되는지 설명합니다. Q5E는 변경 후 비교 가능성을 입증하는 방법을 설명합니다. Q12는 이러한 과학적 증거를 윤리위원회(EC), 제품 품질 관리 계획(PACMP), 제품 품질 관리 문서(PLCM), 제품 품질 기준(PQS) 및 지역별 신고 시스템과 연결합니다.

이러한 요소들이 진정으로 조화를 이룰 때, 승인 후 변경은 더 이상 단순한 규제 대응에 그치지 않습니다. 이는 지속적인 개선, 공급망 안정성 및 지속적인 제품 품질 유지의 일부가 됩니다.

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