생물학적 제제 CMC 시리즈(3): 제조 변경 후 ICH Q5E 비교 가능성

생물학적 제제 제조 공정은 제품 수명 주기 전반에 걸쳐 거의 변하지 않는 경우가 없습니다. 초기 개발은 소규모 생물 반응기에서 시작될 수 있으며, 이후 핵심 임상 연구 및 상업적 공급을 위해 규모를 확대합니다. 기업은 배양 배지를 변경하거나, 정제 단계를 조정하거나, 새로운 장비를 도입하거나, 생산 시설을 다른 곳으로 이전하거나, 공정을 새로운 CDMO(위탁개발생산기관)에 위탁할 수 있습니다.

각각의 변화에는 수율 향상, 순도 증가, 비용 절감, 생산 능력 확장 또는 공정 안정성 확보와 같은 타당한 사업적 또는 기술적 근거가 있을 수 있습니다. 그러나 생물학적 제제의 경우, 제조 공정은 단순히 제품을 생산하는 것 이상의 의미를 지니며, 제품의 특성을 규정하는 데에도 중요한 역할을 합니다.

세포 배양 조건은 당화에 영향을 미칠 수 있습니다. 정제 과정의 변화는 응집체, 단편 및 숙주 세포 단백질 프로필을 변화시킬 수 있습니다. 제형, 충전, 용기 밀봉 또는 보관 시간의 변화는 산화, 탈아미드화, 입자 형성 및 장기 안정성에 영향을 미칠 수 있습니다.

따라서 변화 이후의 핵심 질문은 단순히 다음과 같은 것이 아닙니다.

변경 후 제품이 출시 사양을 충족합니까?

그것은:

변경 전후 제품은 매우 유사한가요? 그리고 관찰된 차이점이 제품 품질, 안전성 또는 효능에 부정적인 영향을 미칠 수 있나요?

그것이 바로 ICH Q5E 비교 가능성의 핵심 질문입니다.

요약 보고서

• 비교가능성은 변경 전후 제품이 완전히 동일해야 한다는 것을 의미하지 않습니다. 안전성이나 효능에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 매우 유사해야 한다는 것을 의미합니다.

• 변경 전후에 규격을 충족하는 것만으로는 충분하지 않습니다. 규격은 일상적인 관리를 지원하는 역할을 하지만, 비교 가능성을 확보하려면 일반적으로 더 광범위하고 정밀한 비교 분석이 필요합니다.

• 비교 가능성 평가는 고정된 "세 가지 생산 배치 대 세 가지 생산 배치" 규칙이 아니라, 변경 사항에 대한 메커니즘 기반 위험 평가에서 시작해야 합니다.

• 측정 방법은 예상되는 변화에 대해 충분한 민감도와 판별력을 갖춰야 하며, 경우에 따라 직교적인 방법이 필요할 수 있습니다.

• 배치 선택 시 대표성, 규모, 공정 버전, 임상적 관련성, 참조 표준, 보관 이력 및 샘플 비교 가능성을 고려해야 합니다.

• 안정성, 공정 중 데이터, 공정 검증, 불순물 제거 및 과거 추세는 증거 자료의 일부입니다.

• 분석적 증거로 잔여 불확실성을 충분히 줄일 수 없는 경우, 비임상, 약물동태학/약력학, 면역원성 또는 임상적 연계 연구가 필요할 수 있습니다.

• 과학적 비교 가능성과 규제 보고 범주는 별개의 결정 사항입니다. 미국에서는 21 CFR 601.12 및 해당 FDA 지침을 따르며, EU에서는 현행 변형 체계를 따릅니다.

• FDA 비교 가능성 프로토콜과 ICH Q12 PACMP는 향후 변경 사항을 더 예측 가능하게 만들 수 있지만, 변경 평가, 데이터 생성 또는 지역별 제출 요건을 없애지는 않습니다.

비교 가능성을 쉬운 언어로 설명

빵집에서 작은 오븐을 더 큰 상업용 오븐으로 교체한다고 상상해 보세요. 레시피, 재료, 목표 베이킹 시간은 동일하지만, 열 전달, 습도, 공기 흐름은 완벽하게 같을 수는 없습니다.

두 빵이 완전히 구워졌는지 확인하는 것만으로는 충분하지 않습니다. 제빵소는 외관, 무게, 내부 구조, 수분 함량, 맛, 향, 그리고 보관 중 빵의 변화까지 비교합니다. 사소한 차이가 품질, 안전 또는 소비자 경험에 영향을 미치지 않는다면, 해당 제품들은 여전히 비교 가능한 것으로 간주될 수 있습니다.

생물학적 제제의 동등성 평가도 동일한 논리를 따릅니다. 수치적으로 완전히 동일해야 한다는 것이 아닙니다. 과학적이고 위험 기반의 비교를 통해 변경된 제품이 원래 의도했던 품질을 유지하고 환자에게 새로운 위험을 초래하지 않는다는 것을 입증하는 것입니다.

유사하다고 해서 동일하다는 의미는 아닙니다.

ICH Q5E의 핵심 원칙은 비교 가능성을 위해 모든 품질 속성이 동일할 필요는 없다는 것입니다. 대신:

1. 변경 전후의 제품은 매우 유사해야 합니다.

2. 기존 제품 및 공정 지식을 바탕으로 차이점을 해석해야 합니다.

3. 관찰된 차이점은 안전성이나 효능에 부정적인 영향을 미치지 않아야 합니다.

생물학적 제제는 본질적으로 분자적 이질성을 나타내기 때문에 이러한 구분이 중요합니다. 단일클론 항체는 여러 당형태, 전하 변이체, C-말단 리신 변이체, 그리고 소량의 크기 변이체를 포함할 수 있습니다. 공정 변경이 없더라도 모든 측정 항목에서 두 배치(batch)가 수치적으로 완전히 동일한 경우는 없습니다.

목표는 정상적인 배치 간 변동성, 분석 변동성, 임상적으로 중요하지 않은 변화 관련 차이, 그리고 안전성이나 효능에 영향을 미칠 수 있는 차이를 구분하는 것입니다. 가장 어려운 판단은 종종 마지막 두 가지 범주를 구분하는 것입니다.

동등성은 모든 수치 결과가 동일할 것을 요구하지 않는다. 제품이 매우 유사하며 관찰된 차이가 안전성이나 유효성에 나쁜 영향을 주지 않는다는 근거가 필요하다.

ICH Q5E 비교가능성은 언제 적용되나요?

ICH Q5E는 2004년에 최종 확정되었으며, 주로 동일 제조업체(위탁 제조업체 포함)가 개발 중 또는 승인 후에 수행한 제조 공정 변경에 대해 다루고 있습니다. 단, 변경 전후의 재료를 직접 비교할 수 있는 경우에 한합니다.

핵심 범위는 고도로 정제되고 적절하게 특성화될 수 있는 단백질, 폴리펩티드 및 그 유도체(접합체 포함)를 포함합니다. 일반적인 변경 사항은 다음과 같습니다.

• 세포 배양 규모 확대 또는 축소

• 생물반응기 유형, 혼합, 폭기 또는 공급 전략의 변경

• 배양 배지, 원료 또는 공급업체 변경

• 세포은행, 세포주 또는 발현 시스템 변경

• 크로마토그래피 수지, 컬럼, 멤브레인 또는 정제 순서의 변경

• 바이러스 제거 또는 비활성화 단계의 변경

• TFF, 농도, 완충액 교환 또는 보관 조건의 변경

• 제형, 부형제 또는 농도 변경

• 원료의약품 또는 완제품 의약품 부위 이전

• 충전 라인, 용기 마개 또는 기기 구성 요소 변경

• 분석 방법 또는 사양 변경

모든 치료법에 동일한 전략을 동일한 수준으로 적용할 수는 없습니다. 세포 및 유전자 치료제, 백신, 복합 접합체, 바이러스 벡터, 그리고 매우 이질적인 제품들은 단일클론 항체만큼 포괄적으로 특성화하기 어려울 수 있습니다. 이러한 프로그램들은 대개 조기에 규제 기관과 협의하고, 제품별로 더욱 광범위하고 구체적인 증거 자료를 확보해야 합니다.

핵심 비교 가능성 평가 워크플로

체계적인 비교 검증은 변경 사항이 구현되기 전에 설계되어야 하며, 변경 후 생산된 제품이 제조된 후에 설계되어서는 안 됩니다.

1. 변경 사항과 그 이유를 설명하십시오.

2. 메커니즘 기반 위험 평가를 수행하십시오.

3. 비교할 제품 단계와 품질 속성을 정의하십시오.

4. 변경 전후의 대표적인 배치와 참조 물질을 선택하십시오.

5. 분석, 공정, 안정성 및 통계 전략을 사전에 정의합니다.

6. 관찰된 차이점과 잔여 불확실성을 평가합니다.

7. 추가적인 질적, 비임상적 또는 임상적 증거가 필요한지 판단하고, 적절한 규제 보고서를 작성하십시오.

이러한 단계들은 서로 연결되어 있습니다. 상류 단계의 변화가 당화 및 Fc 기능에 영향을 미칠 수 있다면, 배치 선정, 당 분석, Fc 수용체 결합, 세포 기반 분석, 약물동태학적 관련성 및 승인 기준 모두 동일한 위험 논리를 따라야 합니다.

성숙한 동등성 평가는 변경 내용 기술과 위험 평가로 시작해 잔여 불확실성 정리와 규제 보고로 마무리된다.

1단계: 테스트 목록을 작성하기 전에 변경 사항을 이해하십시오.

첫 번째 질문은 SEC, CE-SDS 및 CEX를 실행해야 하는지 여부가 아닙니다. 핵심은 이러한 변화가 어떤 메커니즘을 통해 제품에 영향을 미칠 수 있는지입니다.

세포 배양 공정을 500L에서 2,000L로 확장하면 혼합 시간, 영양분 농도 구배, 용존 산소, pH 조절, 가스 전달, 이산화탄소 축적, 전단력, 세포 성장, 생존력, 수확 시기, 대사산물 프로필, 당화, 전하 변이체, HCP 조성 및 후처리 부담에 영향을 미칠 수 있습니다.

반면, 제품 비접촉식 모니터링 시스템을 업그레이드하는 경우 공정 제어, 작동 원칙 및 승인된 매개변수가 변경되지 않으면 비교 가능성 위험이 훨씬 낮아질 수 있습니다.

변경 명칭 자체가 위험을 결정하는 것은 아닙니다. 중요한 것은 변경 사항이 어디에서, 어떻게 작용하는지, 그 영향이 얼마나 쉽게 감지되는지, 그리고 영향을 받는 품질 속성이 임상 성능과 어떻게 연관되는지입니다.

2단계: 위험 기반 비교 계획 수립

위험 평가 시 다음 사항을 고려해야 합니다.

• 영향을 받는 공정 단계와 변경 사항이 제품 또는 제품 접촉 재료에 영향을 미치는지 여부

• 신제품 관련 또는 공정 관련 불순물의 발생 가능성

• 하위 단계에서 변화를 제거하거나 완충하는 능력

• 잠재적으로 영향을 받는 CQA

• 현재 방법으로 예상되는 차이점을 감지할 수 있는지 여부

• 속성과 안전성 또는 효능 간의 관계의 강도

• 임상 배치에서 적용되는 품질 범위

• 제품 및 공정에 대한 사전 지식 보유

• 분석 데이터로 불확실성을 해결할 수 없는 경우 실행 가능한 비임상 또는 임상 연계 방안

ICH Q9(R1) 품질 위험 관리 원칙은 해당 연습을 지원할 수 있지만, 위험 점수는 비교 가능성 결론을 의미하지는 않습니다. FMEA의 가치는 연구 범위, 방법 민감도, 배치 번호 및 잔여 불확실성 처리를 정당화할 수 있다는 데 있습니다.

3단계: 적합한 샘플 및 배치 선택

ICH Q5E는 보편적으로 고정된 배치 수를 요구하지 않습니다. 배치 수는 변경 위험, 공정 변동성, 방법 성능, 사용 가능한 샘플 및 축적된 제품 지식을 반영해야 합니다.

전략은 변경 전 배치들이 과거 공정을 진정으로 대표하는지, 변경 후 배치들이 의도된 임상 또는 상업적 공정, 규모 및 현장을 사용하는지, 정상적인 변동성이 반영되는지, 샘플의 보관 기간, 보관 조건 및 해동 이력이 비교 가능한지, 어떤 제품 단계를 테스트해야 하는지, 그리고 핵심 임상 배치, 시판 배치 또는 참조 표준 중 어느 것을 기준으로 삼아야 하는지를 다루어야 합니다.

변경 전 보관 샘플과 변경 후 새로 제조된 샘플은 공정 효과와 샘플 노화 효과를 혼동시킬 수 있습니다. 따라서 가능하면 변경 전에 보관 샘플, 분주, 참조 표준 및 보관 계획을 수립해야 합니다.

4단계: 분석적 비교 가능성은 출시 테스트를 넘어섭니다

규격 시험만으로는 제조 공정 변경의 영향을 평가하기에 충분하지 않은 경우가 많습니다. 출하 시험은 일상적인 배치 품질을 확인하고, 특성 분석 방법은 차이점을 감지하는 능력을 향상시키며, 비교 가능성 방법은 특정 변경 사항이 제품에 영향을 미쳤는지 여부를 밝혀줍니다.

종합적인 분석 패키지에는 1차 구조, 완전 질량, 펩타이드 매핑, 번역 후 변형, 글리칸 프로필, 전하 및 크기 변이체, 응집체 및 조각, 고차 구조, 열 및 콜로이드 안정성, 항원 및 Fc 수용체 결합, 세포 기반 효능, HCP, 잔류 DNA, 단백질 A, 기타 공정 관련 불순물, 입자 및 용기 밀봉 위험이 포함될 수 있습니다.

특정 속성이 중요하고 하나의 분석 방법으로는 관련 차이를 놓칠 수 있는 경우, 서로 보완적인 분석 방법을 고려해야 합니다. 예를 들어, SEC-HPLC는 AUC, DLS, MALS, CE-SDS 또는 입자 분석법을 완전히 대체할 수는 없습니다. 마찬가지로, 결합 분석법이 작용 기전과 관련된 모든 세포 기능을 자동으로 나타내는 것은 아닙니다.

방법론은 비교 가능성 문제를 해결하기에 적합해야 합니다.

검증된 분석법이 자동으로 비교 가능성에 적합한 것은 아닙니다. 출시 분석법은 승인된 범위 내에서는 안정적으로 작동할 수 있지만, 변경 전후의 미묘하고 의미 있는 차이를 구별할 만큼의 민감도가 부족할 수 있습니다.

분석 방법의 적합성을 판단할 때는 특이성, 정밀도, 정확도, 민감도, 정량 범위, 관련 변이체의 분해능, 매트릭스 효과, 참조 표준 적합성, 분석 오차 및 실행 간 변동성을 고려해야 합니다.

만약 변화가 HCP 프로필을 변경할 수 있다면, 검증된 일반 HCP ELISA 검사도 완전한 결과를 제공하지 못할 수 있습니다. 따라서 직교 단백질체 분석이나 검사 범위 재평가가 필요할 수 있습니다. ICH Q5E는 또한 특성 분석 연구에 항상 완벽하게 검증된 방법이 필요한 것은 아니며, 해당 방법이 과학적으로 타당하고 신뢰할 수 있는 결과를 도출하는 한도 내에서 충분하다고 명시하고 있습니다.

5단계: 승인 접근 방식 정의

모든 속성이 동일한 통계 모델에 속하는 것은 아닙니다. 속성은 환자 위험도, 방법의 변동성, 공정 관리 능력 등에서 차이를 보입니다. 일반적인 접근 방식으로는 기술적 비교, 적절한 과거 분포에 기반한 품질 범위 설정, 사전 정의된 마진을 사용한 동등성 검정, CQA 위험도에 기반한 단계별 접근 방식, 그리고 통합적인 종합 증거 평가 등이 있습니다.

통계는 과학적 판단을 대체할 수 없습니다. 적은 과거 표본 크기, 서로 다른 개발 단계의 배치, 그리고 분석법 버전의 변경은 아무리 정교한 모델이라도 한계를 드러낼 수 있습니다. 반대로, 승인된 규격 내에 있는 결과라 하더라도 확립된 제조 관리 추세에서 벗어나는 경우 문제가 될 수 있습니다.

완벽한 비교 가능성 증거 패키지 구축

사양의 역할

규격은 여전히 중요하지만, 비교 가능성 평가의 전부는 아닙니다. 변경 후에는 기존 시험이 여전히 유효한지, 변경 후에도 절차가 적합한지, 허용 기준이 여전히 품질을 관리하는지, 새로운 불순물로 인해 새로운 시험이나 한계치가 필요한지, 그리고 제거된 위험에 대한 시험은 타당한 경우 삭제할 수 있는지 등을 확인해야 합니다.

변경 후 분포가 넓어졌다는 이유만으로 허용 기준을 확대해서는 안 됩니다. 모든 규격 변경은 Q6B 원칙에 따라 공정 지식, 특성 분석, 배치 데이터, 안정성 및 임상 경험을 바탕으로 이루어져야 합니다.

안정성이 중요한 이유

일부 차이점은 출시 시점에는 눈에 띄지 않지만 저장 중에 나타날 수 있습니다. 미량의 프로테아제가 파쇄를 유발할 수 있고, 금속 이온이나 용기와의 상호작용이 산화를 가속화할 수 있으며, 제형 변경으로 인해 응집 경로가 달라질 수 있고, 충전 과정에서 발생하는 스트레스로 인해 입자 크기가 증가할 수 있습니다.

시험 패키지에는 실시간 안정성, 가속 안정성, 스트레스 안정성, 동결-해동 안정성, 교반 또는 운송 시뮬레이션, 사용 중 안정성, 그리고 제품 간 비교를 통한 열화 프로파일 등이 포함될 수 있습니다. 가속 및 스트레스 연구는 미묘한 차이에 대한 민감도를 높일 수 있지만, 관찰된 모든 차이점은 실시간 거동 및 임상적 위험과의 관련성을 고려하여 해석해야 합니다.

프로세스 데이터는 증거의 일부입니다.

비교 가능성은 최종 제품 테스트에만 국한되지 않습니다. 주요 공정 변수, 공정 중 관리, 중간 품질, 단계별 수율, 물질 수지, 불순물 제거, 바이러스 제거 및 불활성화, 유지 시간, 필터 및 수지 수명, PPQ 데이터, 그리고 지속적인 공정 검증 추세 등이 모두 관련될 수 있습니다.

차이점은 중간 단계에서 가장 쉽게 감지될 수 있지만, 후속 단계에서 제거되거나 완화될 수 있습니다. 반대로, 최종 제품이 유사하다고 해서 불순물 제거, 바이러스 안전성 또는 공정 안정성이 충분히 확보되었다고 단정할 수는 없습니다. 제품 비교 가능성과 공정 검증은 서로 연관되어 있지만, 어느 한쪽을 대체할 수는 없습니다.

프로세스 드리프트 및 누적 변화

ICH Q5E는 제조업체에게 일련의 변경 사항으로 인해 품질 편차가 발생했는지 여부를 고려하도록 요구합니다. 작은 글리칸 변화에 이어 규모 확대, 원료, 생산 시설 및 제조 방법의 변경이 발생하면 제품이 주요 임상 배치에서 나타나는 품질 범위에서 점차 벗어날 수 있습니다.

따라서 제품 수명주기 비교 가능성을 확보하려면 임상 및 상업용 배치 간의 연계, 참조 표준 수명주기 관리, 과거 추세 데이터베이스, 분석 방법 버전 간의 연동, 누적 변경 위험 평가, 제품 품질 검토 및 지속적인 공정 검증이 필요합니다.

동등성 근거는 분석 데이터와 공정 지식에서 출발하며, 잔여 불확실성이 단계 상향을 요구할 때에만 비임상·임상 근거를 추가한다.

분석 데이터만으로는 충분하지 않은 경우는 언제일까요?

ICH Q5E는 단계적 논리를 따릅니다. 우선 양질의 근거를 최대한 확보한 다음, 중대한 불확실성이 남아 있는 경우에만 비임상 또는 임상 연구를 추가합니다. 새로운 불순물이나 증가된 불순물의 안전성이 불확실한 경우, 속성 차이에 대한 안전성 또는 효능 관계가 확립되지 않은 경우, 제품이 너무 복잡하여 적절한 특성 분석이 어려운 경우, 고차 구조 또는 여러 생물학적 기능을 신뢰할 수 있게 평가할 수 없는 경우, 효능 분석이 작용 기전과 약하게 연관되어 있는 경우, 또는 변화가 약물동태학(PK), 약력학(PD), 면역원성 또는 조직 분포에 영향을 미칠 수 있는 경우에 연구 규모를 확대하는 것이 적절할 수 있습니다.

추가적인 증거에는 체외 기능 연구, 관련 동물 연구, 약물동태학/약력학 연계 연구, 면역원성 평가 또는 임상 안전성 및 효능 연구가 포함될 수 있습니다. 하지만 추가적인 동물 실험이나 임상 시험이 반드시 필요한 것은 아닙니다. 분석적 증거를 통해 동등성이 충분히 입증된 경우, 변경된 제품으로 비임상 또는 임상 연구를 반복하는 것은 일반적으로 불필요합니다.

비교 가능성 결과의 다섯 가지 가능성

1. 두 제품은 매우 유사하며 예상되는 부작용은 없습니다. 따라서 비교 가능합니다.

2. 겉보기에는 매우 유사해 보이지만, 방법론적 한계로 인해 추가적인 특성 분석이 필요합니다.

3. 차이점은 관찰되지만 기존 지식과 데이터에 따르면 부정적인 영향은 없으며 여전히 비교 가능합니다.

4. 차이점이 관찰되었으며 임상적 영향 가능성을 배제할 수 없습니다. 비임상적 또는 임상적 증거가 필요합니다.

5. 제품 간의 차이가 너무 커서 매우 유사하다고 볼 수 없으며, 비교 대상이 될 수 없습니다.

이러한 결과는 평가의 핵심을 잘 보여줍니다. 즉, 차이가 감지되었다고 해서 자동으로 "비교 불가능"을 의미하는 것은 아니며, 차이가 감지되지 않았다고 해서 자동으로 비교 가능성을 입증하는 것도 아닙니다. 결론은 해당 방법이 중요한 변화를 감지할 수 있는지, 그리고 환자에게 미치는 영향을 예측할 수 있는지에 달려 있습니다.

개발 단계와 시판 후 단계의 비교 가능성

초기 개발 단계에서는 프로세스가 빠르게 변화하고, 생산량이 제한적이며, 사양이 아직 완성 단계에 이르지 못했습니다. 비교 가능성은 주로 임상 개발의 해석 가능성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, 핵심 임상 연구 프로세스를 초기 안전성 및 효능 데이터와 연결하는 방식이 이에 해당합니다.

임상 경험이 특정 제품 프로필과 연관되고, 상업적 관리 전략이 수렴되어야 하며, 주요 효능 및 안전성 연구를 반복하기 어렵고, 해결되지 않은 차이점이 서류 통합을 저해할 수 있기 때문에 프로그램이 핵심 임상 시험 및 시판 허가 단계에 가까워질수록 증거에 대한 기대치가 일반적으로 높아집니다.

승인 후에는 과학적 결론을 올바른 보고 범주 및 구현 시기와 연계해야 합니다. 이 패키지는 변경 관리, 규제 보고 및 상업 공급 결정을 지원합니다.

동등성 평가는 과학적 위험을 다루며, FDA와 EU 제출 경로는 지역별 규정, 변경 분류, 절차 요건에 따라 결정된다.

미국 식품의약국(FDA): 비교 가능성과 보고 범주는 서로 다른 문제입니다.

승인된 생물학적 제제 허가 신청(BLA)에 대한 CMC 변경 사항은 주로 21 CFR 601.12에 따라 관리됩니다. 변경 사항이 적용된 제품을 유통하기 전에 신청자는 변경 사항의 영향을 평가하고 적절한 검증, 비임상 또는 임상 연구를 통해 제품의 정체성, 효능, 품질, 순도 및 역가에 부정적인 영향이 없음을 입증해야 합니다.

일반적인 범주에는 사전 승인 보충 자료(PAS), 30일 이내 시행되는 변경 사항(CBE-30), 적격 변경 사항에 대한 CBE-0, 그리고 부작용 발생 가능성이 최소화된 변경 사항에 대한 연례 보고서가 포함됩니다.

우수한 비교 가능성 자료가 있다고 해서 PAS가 자동으로 연례 보고서로 전환되는 것은 아닙니다. 보고 범주는 관련 규정, 최신 FDA 지침, 승인된 서류, 변경 사항의 성격 및 제품별 위험 요소를 모두 고려해야 합니다.

FDA 비교 가능성 프로토콜이란 무엇입니까?

FDA의 2022년 최종 지침은 신약 허가 신청(NDA), 신약 허가 신청(ANDA) 및 생물학적 제제 허가 신청(BLA)에 대한 승인 후 CMC 변경에 대한 비교 가능성 프로토콜을 설명합니다. 프로토콜은 향후 변경 사항, 위험 평가, 시험, 분석 절차, 허용 기준, 공정 검증, 안정성 전략 및 제안된 보고 범주를 설명하는 사전 계획입니다.

승인이 나면, 성공적인 실행은 예측 가능성을 향상시키고, 경우에 따라 보고 범주를 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. 이는 비교 가능성 검증 자체와는 다릅니다. 비교 가능성 검증은 근거를 생성하고 평가하는 반면, 프로토콜은 향후 변경 사항을 연구하고 보고하는 방법에 대한 사전 합의를 확보하는 것입니다.

EU: 비교 가능성과 변경 프레임워크 연계

과학적 근거는 ICH Q5E를 따를 수 있지만, 제출 유형은 EU 변경 프레임워크를 따릅니다. 일반적인 제출 경로는 IA형 및 IB형 경미한 변경, II형 주요 변경, 그리고 판매 허가 연장을 포함합니다. 개정된 유럽 위원회 변경 지침은 2026년 1월 15일부터 적용되었습니다.

완전한 비교 연구가 이루어졌다고 해서 판매 허가 보유자가 임의로 더 낮은 등급의 제품을 선택할 수 있는 것은 아닙니다. 과학적 위험성, 법적 분류, 절차적 요건 및 현재 지역별 지침을 종합적으로 평가해야 합니다.

ICH Q12: 미래 변화를 더욱 예측 가능하게 만들기

ICH Q5E는 제품의 유사성이 유지되는지 여부를 묻습니다. ICH Q12는 시판 후 CMC 변경 사항을 상업적 수명 주기 전반에 걸쳐 보다 효율적이고 예측 가능하게 관리하는 방법을 묻습니다.

관련 도구에는 확립된 조건, 시판 후 변경 관리 프로토콜(PACMP), 제품 수명주기 관리 문서 및 의약품 품질 시스템이 포함됩니다. FDA 비교 프로토콜과 마찬가지로 PACMP는 연구, 승인 기준 및 보고에 대한 사전 합의를 수립할 수 있습니다. 지역별 시행은 여전히 현지 법률 및 행정 시스템에 따라 달라집니다.

CTD 모듈 3에서 비교 가능성은 어디에 위치해야 할까요?

단일한 공통 CTD 섹션은 없습니다. 콘텐츠는 3.2.S.2, 3.2.S.3, 3.2.S.4, 3.2.S.7, 3.2.P.2, 3.2.P.3, 3.2.P.5, 3.2.P.8, 3.2.A.1, 3.2.A.2 및 지역별 관리 또는 변형 섹션에 나타날 수 있습니다.

잘 정리된 자료는 검토자가 명확한 증거의 흐름을 따라갈 수 있도록 해줍니다.

변경 사항 설명 → 위험 평가 → 연구 설계 → 결과 → 관찰된 차이점 → 임상적 관련성 → 비교 가능성 결론 → 업데이트된 대조 전략

단클론 항체 부위 전이: 완벽한 예시

제조소 이전 및 스케일업 동등성 전략은 제조 변경, CQA 위험, 배치 전략, 분석 패키지, 공정 근거, 안정성을 연결한다.

한 회사가 단일클론 항체 의약품 원료 생산 공정을 A 사업장에서 B 사업장으로 이전하면서 생물반응기의 용량을 500L에서 2,000L로 확장한다고 가정해 보겠습니다.

변경 설명

• 세포주와 세포은행은 변경되지 않았습니다.

• 상류 규모, 생물반응기 형상 및 혼합 시스템이 변경됩니다.

• 하류 단위 공정의 원칙은 변하지 않지만, 컬럼의 크기와 장비 규모는 달라집니다.

• 원자재 사양은 대체로 변경되지 않지만, 선정된 공급업체와 현장 관리 시스템은 바뀝니다.

위험 평가

변화 위험 평가에는 다음 사항을 고려해야 합니다.

• 당화 및 전하 변형

• 집합과 분열

• 효능 및 Fc 매개 기능

• HCP 프로필 및 승인

• 잔류 DNA

• 처리 대기 시간

• 바이러스 제거 및 비활성화

• 프로세스 일관성 및 규모 효과

배치 전략

• 대표 사이트 A 상업용 또는 임상용 배치

• B 사업장은 의도된 상업적 공정 및 규모로 생산된 배치들을 생산합니다.

• 임상 기준점으로 사용할 핵심 임상 배치 또는 적절한 참조 표준

• 해석 가능한 샘플 연령 및 보관 이력

분석 패키지

• 1차 구조, 전체 질량 및 펩타이드 매핑

• 글리칸 프로파일링

• CEX 또는 icIEF 전하 변형 분석

• SEC-MALS, CE-SDS 및 입자 분석

• 고차 구조

• 항원 결합, Fc 수용체 결합 및 세포 기반 효능

• HCP ELISA (커버리지 또는 직교 평가 포함)

• 잔류 DNA, 단백질 A, 내독소 및 기타 공정 관련 불순물

공정 및 안정성 증거

• 상류 및 하류 CPP 및 IPC 비교

• 단계별 수율, 불순물 제거 및 유지 시간 평가

• 사이트 B PPQ

• 실시간 안정성

• 가속 열화 비교 및 응력 열화 비교

가능한 결론

대부분의 속성이 매우 유사하고 작은 글리칸 변화가 임상 경험 및 기능 분석 결과에서 뒷받침되는 범위 내에 머무르는 경우, 유사한 결론을 내리는 것이 타당할 수 있습니다.

글리칸 구조 변화가 Fc 수용체 결합이나 세포 기반 활성에도 영향을 미치고 임상적 영향을 배제할 수 없다면, 분석적으로 동일한 배치를 더 많이 생산하는 것은 큰 도움이 되지 않을 수 있습니다. 더 심층적인 기능적, 약물동태학/약력학 또는 임상적 연관성 검증이 필요할 수 있습니다.

흔히 저지르는 8가지 실질적인 실수

1. 변화와 변화 후 제조가 완료된 후에야 전략을 설계한다.

2. 위험도 및 방법론에 기반한 정당성 없이 "세 가지 로트 대 세 가지 로트" 방식을 적용하는 것.

3. 출시 사양만 비교합니다.

4. 샘플의 연령 및 보관 조건에 따른 편향을 무시합니다.

5. 판별력이 충분하지 않은 검증된 방법을 사용합니다.

6. 중간처리, 청소율, 유효성 검증 및 안정성 데이터를 무시합니다.

7. 통계적 유의성 또는 유의성의 부재를 비교 가능성에 대한 결론으로 간주하는 것.

8. 과학적 비교 가능성을 규제 보고 범주와 혼동하고 있습니다.

ICH Q5E를 실무에 적용하기 위한 팀 역량

역량 있는 다기능 팀은 다음과 같은 능력을 갖춰야 합니다.

• 변경 사항 설명을 메커니즘 기반 위험 평가로 변환합니다.

• 핵심품질요소(CQA), 공정 단계, 분석 방법 및 임상적 관련성 간의 추적성을 유지합니다.

• 위험도, 공정 변동성 및 방법의 성능을 고려하여 배치 전략을 설계하십시오.

• 출시, 특성 분석, 안정성 및 공정 모니터링 방법을 구분하십시오.

• 변경 전에 참조 표준 및 보존 샘플 전략을 수립하십시오.

• 통계적 접근 방식을 선택하고 그 한계를 설명하십시오.

• 관찰된 차이점을 단순한 합격/불합격 판정 이상으로 해석하십시오.

• 분석적 증거만으로 충분한 시점과 비임상적 또는 임상적 조치 강화가 필요한 시점을 결정하십시오.

• 비교 가능성 결론을 일관성 있는 CTD 서술 및 지역별 제출 전략으로 전환하십시오.

• 공정 개발, 분석 개발, 품질 관리, 품질 보증, 제조, 임상 및 규제 관점을 통합합니다.

실질적인 비교 가능성 계획 체크리스트

시행 전에 변경 범위와 근거가 명확한지, 변경 메커니즘과 영향을 받는 핵심 품질 속성(CQA)이 파악되었는지, 변경 전 충분한 보존 시료가 있는지, 배치(batch)가 대표성을 갖는지, 예상되는 차이를 감지할 수 있는 분석 방법이 있는지, 필요한 경우 직교 또는 새로운 분석 방법이 계획되어 있는지, 승인 접근 방식이 사전에 정의되어 있는지, 시료 연령 편향이 해결되었는지, 안정성, 공정 검증 및 불순물 제거가 포함되어 있는지, 에스컬레이션 기준이 명확한지, 지역별 보고 전략이 확정되었는지, 그리고 규제 기관과의 협의, 비교 가능성 프로토콜 또는 PACMP의 필요성이 평가되었는지 확인해야 합니다.

결론: 비교가능성은 일괄 처리표가 아니라 증거 사슬이다

ICH Q5E는 고정된 시험 목록이 아닙니다. 이는 제조 공정 변경에 대해 과학적으로 추론하는 방법입니다. 팀은 변경 메커니즘에서 시작하여 영향을 받는 품질 속성을 식별하고, 의미 있는 차이를 감지할 수 있는 방법을 선택하고, 분석, 공정, 안정성, 임상 및 기존 지식을 추적 가능한 증거 사슬로 통합합니다.

훌륭한 패키지는 변경 전후 제품이 완전히 동일하다고 주장하지 않습니다. 차이점을 솔직하게 제시하고 설명한 다음, 환자 중심의 핵심 질문에 답합니다.

이러한 차이점이 환자들이 투여받는 제품의 안전성이나 효능에 영향을 미칠 수 있을까요?

이 시리즈의 다음 기사에서는 생물학적 제제 관리 전략과 원료, 공정 매개변수, 공정 중 관리, 규격, 안정성 및 제품 수명 주기 관리가 통합된 품질 시스템으로 어떻게 상호 작용하는지 살펴보겠습니다.

LuTra Studio: 제조 공정의 변화를 실행 가능한 비교 전략으로 전환하기

생물학적 제제 비교 평가는 단일 기능 부서의 업무로만 이루어지는 경우가 드뭅니다. 공정 개발, 분석 개발, 제조, 품질 관리, 품질 보증, 임상, 규제 업무, 공급망 및 외부 CDMO(위탁개발생산기관) 등 여러 부서가 긴밀하게 연결되어 있습니다.

LuTra Studio는 바이오 기술 전략, CMC(화학, 제조 및 관리), 그리고 다양한 분야에 걸친 과학 커뮤니케이션 컨설팅을 제공하여 팀이 변경 위험 평가, 비교 가능성 계획, 통제 전략, 기술적 설명, 개발 우선순위를 수립하도록 지원합니다. 규모 확장, 임상시험기관 이전, CDMO(위탁개발생산기구) 기술 이전, 분석 방법 변경, IND/BLA(임상시험계획승인신청) 준비, 또는 시판 후 라이프사이클 프로그램 등을 계획하고 있다면, LuTra Studio에 문의하여 실행 가능한 전략을 논의하십시오.

참고 자료

1. ICH. Q5E: 제조 공정 변경에 따른 생명공학/생물학적 제품의 비교 가능성. 4단계, 2004년 11월 18일. https://database.ich.org/sites/default/files/Q5E%20Guideline.pdf

2. 유럽의약품청(EMA). ICH Q5E: 생명공학/생물학적 제품의 비교가능성. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q-5-e-comparability-biotechnologicalbiological-products-step-5_en.pdf

3. FDA. 신약 허가 신청(NDA), 신약 허가 신청(ANDA) 또는 생물학적 제제 허가 신청(BLA)의 화학, 제조 및 품질 관리 정보에 대한 시판 후 변경 사항에 대한 비교 프로토콜. 최종 지침, 2022년 10월. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/comparability-protocols-postapproval-changes-chemistry-manufacturing-and-controls-information-nda

4. FDA. 승인된 신청서에 대한 화학, 제조 및 관리 변경: 특정 생물학적 제품. 최종 지침, 2021년 6월. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/chemistry-manufacturing-and-controls-changes-approved-application-certain-biological-products

5. 전자연방규정집. 21 CFR 601.12—승인된 신청서의 변경. https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-F/part-601/subpart-C/section-601.12

6. ICH. Q12: 의약품 제품 수명주기 관리를 위한 기술 및 규제 고려 사항. 최종 버전, 2019년 11월 20일. https://database.ich.org/sites/default/files/Q12_Guideline_Step4_2019_1119.pdf

7. 유럽의약품청(EMA). 개정된 변경 프레임워크 적용에 관한 지침. https://www.ema.europa.eu/en/guidance-application-revised-variations-framework

8. ICH. Q9(R1): 품질 위험 관리. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q9%28R1%29_Guideline_Step4_2022_1219.pdf

9. ICH. Q6B: 생명공학/생물학 제품의 시험 절차 및 합격 기준에 관한 규격. 1999. https://database.ich.org/sites/default/files/Q6B%20Guideline.pdf

10. ICH. Q5C: 생명공학 제품의 품질—생명공학/생물학적 제품의 안정성 시험. https://database.ich.org/sites/default/files/Q5C_Guideline.pdf