리보솜 줄기세포의 운명: CRISPR TAPIR가 번역 과정을 어떻게 바꿀 수 있을까?

이 기사의 바탕이 된 과학 논문

이 글은 M. Wiesbeck 교수와 동료 연구진이 주도하여 2026년 Science지에 발표한 논문, "CRISPR을 이용한 rRNA 전사 활성화를 통한 단백질 번역 및 줄기세포 자가 재생 조작"(DOI: 10.1126/science.aeh1348)을 중심으로 작성되었습니다. 연구팀은 리보솜 RNA(rRNA) 전사를 증가시키는 CRISPR 활성화 전략인 TAPIR(Targeted Activation of Protein Translation)을 개발하고, 이러한 변화가 생체 내에서 단백질 번역, 신경 줄기세포의 자가 재생, 분화 및 신경 전구세포 행동에 미치는 영향을 연구했습니다.

따라서 이 논문은 세포가 단순히 단백질을 더 많이 만들 수 있는지 여부보다 더 근본적인 질문을 던지고 있습니다. 리보솜 생합성과 번역 능력의 변화가 리보솜 줄기세포의 운명 자체에 영향을 미칠 수 있는지 묻는 것입니다. 이것이 제가 이 글에서 탐구하고자 하는 핵심 아이디어입니다.

리보솜 줄기세포 운명 결정 연구의 핵심 아이디어는 단백질 합성 능력이 단순히 세포의 정체성을 반영하는 것이 아닐 수 있다는 것입니다. TAPIR 프로젝트는 rRNA 전사량을 인위적으로 증가시킴으로써 세포의 단백질 생산 능력이 자가 재생 및 분화에 영향을 미치는 조절 기제 역할을 할 수 있는지 여부를 검증하고자 합니다.

줄기세포의 운명에 대해 이야기할 때, 우리는 보통 전사 인자, 신호 전달 경로, 그리고 후성유전학부터 시작합니다. Pax6, Wnt, Notch, 그리고 Shh는 세포가 증식하는지, 분화하는지, 또는 특정 계통으로 분화하는지와 관련된 분자 신호들입니다.

하지만 2026년 과학 저널에 발표된 한 연구는 전혀 다른 질문을 던집니다. 특정 전사 인자를 바꾸는 대신 세포의 단백질 생성 능력을 직접적으로 높이면 어떻게 될까요?

연구진은 리보솜 RNA(rRNA) 전사를 직접적으로 증가시키는 TAPIR(Targeted Activation of Protein Translation)이라는 CRISPR 활성화 시스템을 개발했습니다. 그 결과 단순히 단백질 합성이 증가한 것 이상의 변화가 나타났습니다. 생쥐 신경 줄기세포에서 rRNA 생산량 증가는 세포 증식 및 자가 재생 능력 향상과 함께 나타났습니다. 또한, 발달 중인 생쥐 뇌에서 신경 전구 세포의 행동 변화도 관찰되었습니다.

그래서 저는 이 연구에서 가장 흥미로운 부분이 단순히 또 다른 CRISPR 도구에 그치는 것이 아니라고 생각합니다. 이 연구는 더 큰 질문을 제기합니다. 리보솜이 상위 조절자의 지시를 수행하는 단순한 단백질 공장이 아니라면 어떨까요? 세포의 번역 능력 자체가 세포 운명을 결정하는 메커니즘의 일부일 수도 있지 않을까요?

리보솜은 정말 단순히 단백질 공장일까요?

중심 교리의 가장 단순한 버전은 DNA → RNA → 단백질입니다. 이 과정이 매우 근본적이기 때문에 리보솜을 마치 집안일을 도맡아 하는 기계처럼 생각하기 쉽습니다. 전사 인자, 신호 전달 경로, 후성 유전 프로그램이 결정을 내리면 리보솜은 단순히 지시를 실행하는 역할을 하는 것입니다.

그러나 세포는 리보솜의 양이나 단백질 합성을 일정한 수준으로 유지하지 않습니다. 리보솜 생합성과 번역은 발생 단계와 세포 상태에 따라 다양하게 나타납니다. 포유류 세포에서 18S, 5.8S, 28S rRNA는 RNA 중합효소 I에 의해 전사된 전구체로부터 생성되어 핵소체에서 가공된 후 리보솜 단백질과 결합하여 기능적인 리보솜을 형성합니다. 따라서 rRNA 생성은 세포가 단백질 생산 능력을 확립하는 데 필수적인 단계입니다.

rRNA가 세포 운명을 조절하는 역할을 연구하는 것이 왜 그토록 어려웠을까요?

중요한 인과관계 문제가 있습니다. 줄기세포가 분화된 세포보다 rRNA를 더 많이 함유하고 있다면, 높은 rRNA 함량이 줄기세포 특성을 유지하는 데 도움이 되는 것일까요, 아니면 단순히 줄기세포라는 특성 자체의 결과일까요? 지금까지 이 문제를 직접적으로 검증하기는 어려웠습니다.

rDNA는 일반적인 단일 복사본 단백질 코딩 유전자처럼 구성되어 있지 않습니다. rDNA는 고도로 반복적인 게놈 배열 형태로 존재하며, rRNA 자체는 매우 풍부하게 존재합니다. 이 때문에 rRNA 전사량을 선택적으로 증가시킨 후 세포 행동에 어떤 변화가 일어나는지 연구하는 것은 기술적으로 어렵습니다. TAPIR는 rRNA 전사량을 증가시켜 비교적 간단한 질문, 즉 rRNA 자체의 양을 늘리면 세포에 어떤 변화가 일어나는지 알아낼 수 있는 방법을 제공합니다.

TAPIR: CRISPRa를 이용하여 rRNA 전사량을 증가시키는 방법

연구진은 촉매 활성이 없는 dCas9-VPR을 사용하여 전사 활성화 기구를 rDNA 내 조절 영역으로 유도했습니다. VPR에는 VP64, p65 및 RTA 활성화 도메인이 포함되어 있습니다. 흥미로운 기전적 질문이 남아 있는데, 이 도메인들은 주로 RNA 중합효소 II 전사 인자와 관련되어 있으며, TAPIR이 Pol I에 의한 rRNA 전사를 촉진하는 정확한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았습니다. 저자들은 Pol I 결합 또는 활성 증가를 가능성 있는 기전으로 제시합니다.

생쥐 신경 줄기세포에서 TAPIR은 rRNA를 상당히 증가시켰습니다. 중요한 것은, 연구팀이 qPCR에만 의존하지 않았다는 점입니다. 전기영동 분석과 Y10B rRNA 면역염색을 통해 성숙 rRNA 종류를 포함한 추가적인 증거를 확보했습니다. 이러한 구분은 중요한데, 비정상적인 전구체 RNA의 축적은 기능성 리보솜 생성의 증가와는 생물학적으로 매우 다른 의미를 가지기 때문입니다.

rRNA가 더 많아졌다면, 세포는 실제로 더 많은 단백질을 만들어낼까요?

연구진은 O-프로파길푸로마이신(OPP)을 이용한 분석을 통해 TAPIR로 처리한 신경 줄기세포에서 신생 폴리펩타이드 생성이 약 35~60% 증가했으며, 섬유아세포 배양에서도 유사한 증가가 관찰되었음을 확인했습니다. 리보솜 분석 결과 또한 단백질 코딩 전사체에 대한 리보솜 점유율 증가를 뒷받침했습니다.

프로테오믹스 분석을 통해 4,022개의 단백질을 정량화한 결과, 3,833개(약 95.3%)에서 1.25배 이상의 증가가 나타났으며, 평균 증가율은 약 1.56배였습니다. 이는 단백질 존재량의 전반적인 증가 추세를 뒷받침하는 결과이지만, 95.3%의 단백질이 통계적으로 유의미한 수준에 도달했다는 의미로 해석해서는 안 됩니다.

TAPIR는 공장의 노동력을 높이는 데 그치지 않고 공장의 규모를 확장합니다.

핵소체는 rRNA 전사, 처리 및 리보솜 조립이 일어나는 세포 내 중심 기관입니다. TAPIR 처리 후 핵소체 면적은 증가했지만 핵 면적은 그에 상응하는 증가를 보이지 않았습니다. 리보솜 생합성을 제조 공장에 비유하자면, TAPIR은 기존 생산 라인에 초과 근무를 시키는 것이 아니라 공장 자체가 확장되는 것처럼 보입니다.

핵소체 크기 증가는 rRNA 전사량 증가에 비해 미미했습니다. 따라서 저자들은 rRNA 증가가 이전에 억제되었던 rDNA 유전자의 활성화뿐만 아니라 이미 활성화되었거나 활성화될 준비가 된 rDNA로부터의 전사 증가도 반영할 수 있다고 제안합니다.

단백질 합성을 증가시키면 줄기세포가 줄기세포처럼 행동하게 된다

보다 정확한 해석은 번역량 증가가 줄기세포의 운명을 자동으로 결정한다는 것이 아닙니다. 오히려 번역 능력 증가는 신경 줄기세포의 표현형을 더 강한 자가 재생 능력과 줄기세포와 유사한 상태로 변화시킨다는 것입니다. Sox2, Nestin 및 세포 증식의 변화는 이러한 해석을 뒷받침하지만, 리보솜이 세포 운명을 결정하는 유일한 요인이라는 것을 입증하는 것은 아닙니다.

더욱 중요한 관찰 결과는 세포 행동의 변화입니다. 자가 재생 조건에서 TAPIR로 처리된 신경 줄기 세포는 PCNA 양성 세포와 PH3 양성 세포의 수가 증가하고, 세포 증식이 더 활발해졌으며, 세포 분열 시간이 최소 25% 정도 단축된 것으로 추정됩니다.

줄기세포의 정체성 또한 변화했습니다. Sox2 양성 및 Nestin 양성 세포 집단은 증가한 반면, GFAP 및 S100β와 같은 성상세포 분화 표지자는 분화 조건에서 감소했습니다. rRNA 전사 및 번역 능력을 증가시키는 것은 세포 성장 속도를 높이는 것 이상의 효과를 가져왔습니다. 이는 신경 줄기세포가 자가 재생 상태를 유지할 가능성을 높였습니다.

그 효과는 음식에만 국한되지 않는다: 발달 중인 뇌에서 얻은 증거

생체 내 실험은 TAPIR 표현형이 배양 세포에만 국한되지 않음을 보여준다는 점에서 중요합니다. 하지만 이는 신경 발달 맥락에서 얻은 증거일 뿐, 재생 모델이나 치료 효능 연구는 아닙니다.

연구진은 배아 발생 13.5일(E13.5)의 생쥐 대뇌 피질에 자궁 내 전기천공법을 이용하여 TAPIR를 신경 전구 세포 집단에 도입했습니다. 약 48시간 후, TAPIR 양성 세포는 유사분열 활동이 증가하고 증식 영역 내에서 더 넓게 분포하는 것을 보였습니다.

Pax6 양성 세포는 일반적으로 기저 전구 세포가 우세한 영역에서도 나타났습니다. 저자들은 이를 기저 방사형 신경교 세포의 확장 또는 세포 운명 역전의 가능성으로 해석합니다. 그러나 이 데이터는 TAPIR이 분화된 세포를 단순히 줄기세포로 되돌릴 수 있다는 것을 입증하지는 못합니다. 이를 위해서는 보다 엄밀한 계통 추적 증거가 필요합니다. P10 시점에도 많은 TAPIR 양성 세포가 여전히 NeuN 양성 뉴런으로 분화할 수 있었던 것은 분화 지연이 영구적이지 않았음을 시사합니다.

리보솜 줄기세포 운명: 번역 능력은 과소평가된 조절 계층일 수 있다

다음으로 제기되는 기전적 질문은 번역 능력 증가가 모든 단백질의 양을 비례적으로 증가시키는 것인지, 아니면 특정 세포 운명 조절자가 번역 능력에 특히 민감한 것인지 여부입니다. 이전 줄기세포 연구에서는 번역 조절이 세포 계통 분화와 연관되어 있음을 보여주었는데, TAPIR 프로젝트는 이러한 상관관계를 넘어 보다 직접적인 인과관계를 규명하는 방향으로 나아가고 있다는 점에서 특히 흥미롭습니다.

제 생각에 이것이 이 연구의 가장 중요한 개념적 함의입니다. 우리는 보통 세포의 운명을 정보의 관점에서 생각합니다. 어떤 유전자가 활성화되는지, 어떤 전사 인자가 작용하는지, 어떤 신호 전달 경로가 관여하는지 등을 말이죠. 하지만 이러한 모든 지시는 궁극적으로 세포가 실행하기 전에 mRNA → 단백질 과정을 거쳐야 합니다.

이 연구는 보다 포괄적인 개념 모델을 제시합니다: 성장/발달 신호 → rRNA 전사 → 리보솜 생합성 → 단백질 합성 능력 → 증식/자가 재생/분화. 이는 리보솜이 전사 인자, 신호 전달 경로 또는 후성유전학을 대체한다는 의미가 아닙니다. 오히려 세포의 운명은 세포가 받는 지시와 그 지시를 실행할 수 있는 능력 모두에 달려 있을 수 있다는 것입니다.

리보솜 다이얼: 한쪽에는 재생, 다른 쪽에는 암

저는 여기서 "리보솜 다이얼"을 개념적 틀로 사용합니다. 리보솜 생합성 부족은 리보솜병 및 발달 결함과 관련될 수 있으며, 엄격하게 조절된 리보솜 생합성은 항상성 유지에 도움이 되고, 적절한 수준은 세포 증식 및 자가 재생을 지원하며, 만성적으로 비정상적인 수준은 암 성장과 관련되는 경우가 많습니다. 이 논문은 이를 정량적인 용량-반응 연속체로 확립하지는 않았습니다.

단백질 합성 능력 증가가 세포 증식을 촉진한다면, 동일한 생물학적 기전이 종양 성장에도 기여할 수 있다. 발암성 KRAS 유도 췌장암 모델에서 KRAS는 rRNA 생성과 콜로니 형성을 증가시켰고, TAPIR는 이러한 표현형의 일부를 모방했다. KRAS 활성화와 TAPIR를 병용했을 때 추가적인 효과는 상대적으로 미미했는데, 이는 강력한 발암성 신호 전달이 이미 초기 rRNA 생성을 포화 상태로 몰아넣고 있을 가능성을 시사한다.

이를 통해 유용한 개념 모델인 '리보솜 다이얼'을 도출할 수 있습니다. 번역 능력이 너무 부족하면 발달 장애 및 리보솜병증이 발생할 수 있습니다. 적절한 범위 내에서 리보솜 생합성은 정상적인 항상성을 유지합니다. 번역 능력이 증가하면 일부 줄기세포 또는 전구세포에서 증식 및 자가 재생을 촉진할 수 있는 반면, 지속적이거나 통제되지 않은 활성화는 암 관련 성장을 촉진할 수 있습니다. 이는 개념적 틀일 뿐, 이 단일 연구에서 입증된 정량적 연속체는 아닙니다.

암이 리보솜 생물학을 더욱 흥미롭게 만드는 이유는 무엇일까요?

CX-5461에는 주의 사항이 있습니다. 원래 RNA 중합효소 I/rRNA 전사 억제제로 개발되어 널리 사용되었지만, 후속 연구에서는 토포이소머라제 II 포획, G-사중체 구조 생물학 및 복제 의존적 DNA 손상과 관련된 추가적인 메커니즘이 밝혀졌습니다. CX-5461의 효과는 rRNA 전사 의존성을 뒷받침할 수 있지만, RNA 중합효소 I에 대한 완벽하게 특이적인 화학적 탐침으로 간주해서는 안 됩니다.

이 연구에서는 RNA 중합효소 I 억제제로 널리 알려진 CX-5461을 사용하여 TAPIR 및 종양유발성 KRAS와 관련된 신생 rRNA 신호를 억제하는 것을 발견했습니다. 이는 흥미로운 대칭성을 보여줍니다. 재생 생물학에서는 리보솜 생합성을 촉진해야 하는 상황이 있을 수 있는 반면, 암 치료에서는 동일한 축을 억제해야 하는 상황이 있을 수 있습니다.

이 이야기는 지나치게 단순화되어서는 안 됩니다. 후속 연구에 따르면 CX-5461의 세포 활성은 RNA 중합효소 I 억제만으로는 설명되지 않으며 DNA 손상 및 토포이소머라제 관련 메커니즘도 관여할 수 있습니다. 보다 정확한 결론은 암이 리보솜 생합성에 의존한다는 사실이 또 다른 치료적 취약점을 드러낼 수 있다는 것입니다.

rRNA 증가가 리보솜병 치료에 도움이 될 수 있을까요?

Tcof1 결핍 실험 역시 개념 증명으로 간주되어야 합니다. TAPIR는 질병을 완전히 교정하기보다는 세포 수와 형태를 부분적으로 회복시켰습니다. 이는 리보솜 생합성 능력을 증가시키면 결함의 일부를 보완할 수 있다는 가능성을 뒷받침하는 것이지, TAPIR로 리보솜병증을 치료적으로 교정할 수 있다는 결론을 뒷받침하는 것은 아닙니다.

특히 흥미로운 실험 중 하나는 트레처 콜린스 증후군 관련 모델을 사용한 실험이었습니다. TCOF1/Treacle 기능 장애는 리보솜 생합성을 저해합니다. Tcof1 결핍 생쥐 배아 섬유아세포에서 연구진은 세포 수와 형태의 이상을 관찰했으며, TAPIR는 이러한 표현형을 부분적으로 개선했습니다.

이는 흥미로운 개념 증명을 제공합니다. 만약 질병 표현형이 불충분한 rRNA 생성 또는 리보솜 생합성으로 인해 발생한다면, 미래의 전략은 결함 있는 단백질을 대체하는 것에만 국한되지 않고, 전체적인 rRNA 및 리보솜 생성 능력을 복원하는 방향으로 나아갈 수 있습니다. 그러나 섬유아세포 표현형을 회복시킨다고 해서 TAPIR이 트레처 콜린스 증후군을 치료하거나 배아 두개안면 발달을 복원할 수 있다는 의미는 아닙니다.

인간 TAPIR: 정교한 마우스 생물학에서 실제 임상 적용의 과제까지

인간 Jurkat T세포 실험의 핵심 메시지는 생물학적 타당성입니다. 즉, 인간 재조합 DNA는 TAPIR 유사 전략을 통해 조절될 수 있지만, 그 효과는 마우스 시스템보다 작았습니다. 인간 일차 줄기세포, 세포 특이적 전달, 용량 조절, 가역성 및 생체 내 안전성은 여전히 임상 적용에 있어 중요한 과제입니다. 따라서 인간 TAPIR는 치료 준비가 완료되었음을 보여주는 것이 아니라 생물학적 타당성을 입증한 것입니다.

생쥐 rDNA는 고밀도 표적화를 용이하게 하는 반복 서열 구조를 가지고 있습니다. 인간 rDNA는 이러한 구조가 없기 때문에 생쥐에서 사용한 전략을 직접 재현하기 어렵습니다. 따라서 연구진은 인간 rDNA 프로모터를 표적으로 하는 14개의 gRNA와 함께 dCas9-VPR 단백질을 전달했습니다. 그 결과, Jurkat 인간 T 세포에서 18S rRNA와 신생 단백질의 번역이 증가했지만, 생쥐 시스템에서보다 증가 폭은 작았습니다.

이것이 바로 앞으로 다가올 진정한 공학적 과제일지도 모릅니다. 이제 문제는 단순히 TAPIR가 rRNA를 증가시킬 수 있는지 여부가 아닙니다. 충분한 정밀도, 제어력, 가역성 및 안전성을 확보하면서 인간 세포에서 이를 수행할 수 있는지 여부가 핵심입니다.

TAPIR는 치료 플랫폼으로 자리매김하기까지 얼마나 남았을까요?

신약 개발 관점에서 볼 때, TAPIR를 치료 플랫폼이라고 부르기에는 아직 시기상조입니다. 전달 방식, 세포 특이성, 용량 조절, 작용 지속 시간, 가역성, 인간 재조합 DNA 구조, 그리고 무엇보다 중요한 발암 위험성 등 주요한 질문들이 남아 있습니다. 이는 일반적인 치료 표적이 아닙니다. 이 시스템은 세포 단백질 생산의 가장 기본적인 구성 요소 중 하나를 조작합니다.

현재로서는 TAPIR는 연구 플랫폼으로서 가장 매력적입니다. 연구자들에게 과거에는 달성하기 어려웠던 것, 즉 rRNA 양을 직접 조작하고 전반적인 번역 능력이 포유류 세포 행동에 인과적으로 영향을 미칠 수 있는지 여부를 확인할 수 있는 방법을 제공합니다.

제이슨의 생각: 리보솜은 세포 운명 조절 시스템의 일부일지도 모른다

이 논문을 읽고 나서 제게 가장 인상 깊었던 것은 CRISPRa 그 자체가 아니었습니다. 오히려 연구자들이 통제 대상으로 삼은 것이 더 흥미로웠습니다. 그것은 우리가 흔히 기본적인 세포 유지 관리 과정으로 치부하는 것입니다. 우리는 보통 리보솜을 세포의 단백질 공장으로 생각합니다. 상위 신호 전달 경로와 전사 인자가 무엇을 생산해야 하는지 결정하고, 리보솜은 그 지시를 따릅니다.

하지만 두 공장이 완전히 똑같은 설계도를 받았다고 상상해 보세요. 한 공장은 생산 라인이 하나이고, 다른 공장은 열 개입니다. 아무리 똑같은 지시를 받았더라도, 그 지시를 실행하는 능력은 분명히 다를 것입니다. 리보솜 생물학도 이와 유사하게 작용할 수 있습니다. 번역 능력은 단순히 세포 상태의 결과가 아니라, 세포 상태를 규정하는 제약 조건 중 하나일 수도 있습니다.

이는 재생 의학에 흥미로운 방향을 제시합니다. 줄기세포의 행동을 조절하는 데 항상 또 다른 성장 인자, 전사 인자 또는 유전자 편집 표적이 필요한 것은 아닐지도 모릅니다. 언젠가는 세포의 생산 능력 자체를 정밀하게 제어하는 방법을 배우게 될 수도 있습니다. 하지만 같은 맥락에서 다른 한쪽에는 암이 존재합니다.

그러므로 진정한 질문은 단백질 합성을 증가시킬 수 있는지 여부가 아닙니다. 더 중요한 질문은 적절한 세포에서, 적절한 시기에, 적절한 수준까지 단백질 합성을 증가시킨 다음 다시 억제할 수 있는지 여부입니다. 제 생각에 TAPIR가 훌륭한 기초 과학적 발견에서 의미 있는 재생 의학 전략으로 나아가기 위해서는 바로 이 질문에 대한 답을 찾아야 합니다.

과학 연구부터 신약 개발까지: LuTra Studio가 어떻게 도움을 드릴 수 있을까요?

이 연구는 아직 치료 플랫폼으로 발전하기에는 멀었지만, 바로 그 점이 흥미로운 과학적 개념과 개발 가능한 제품 사이의 간극을 보여주는 유용한 사례가 됩니다. 이러한 간극을 극복하기 위해서는 전달 방식, 화학·화학·관리(CMC), 제조, 전임상 전략, 규제 계획 및 상업적 포지셔닝에 대한 결정이 필요합니다.

LuTra Studio는 바로 이러한 부분에서 바이오테크 팀과 협력합니다. 저희의 목표는 단순히 문헌을 요약하는 데 그치지 않고, RNA 치료제, LNP 및 표적 전달, 세포 및 유전자 치료, 생물학적 제제, CMC, 기술 환경 분석, 그리고 초기 단계 바이오테크 전략에 이르기까지 초기 과학적 아이디어를 실행 가능한 개발 전략으로 전환하는 것입니다.

귀사 팀이 새로운 치료 플랫폼을 평가하거나, 전임상 단계에서 IND 제출까지의 경로를 계획하거나, 과학적 데이터를 보다 명확한 제품 및 기술 전략으로 전환하려고 한다면, LuTra Studio는 다음 단계의 개발 결정을 체계화하는 데 도움을 드릴 수 있습니다.

참고 자료

1. Wiesbeck M, et al. CRISPR을 이용한 rRNA 전사 활성화를 통한 단백질 번역 및 줄기세포 자가 재생 조작. Science. 2026. doi:10.1126/science.aeh1348.

2. Gabut M, Bourdelais F, Durand S. 줄기세포의 리보솜 및 번역 제어. Cells. 2020;9(2):497. doi:10.3390/cells9020497.

3. Saba JA, Liakath-Ali K, Green R, Watt FM. 줄기세포 기능의 번역 제어. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22(10):671–690. doi:10.1038/s41580-021-00386-2.

4. Bruno PM, et al. 화학요법제 CX-5461의 세포독성의 주요 메커니즘은 토포이소머라제 II 중독입니다. Proc Natl Acad Sci US A. 2020;117(8):4053–4060. doi:10.1073/pnas.1921649117.