mRNA-LNP 안정성: RNA 치료제 개발의 핵심 과제

소개

코로나19 백신의 성공에 힘입어 mRNA 기술은 현대 생명공학에서 가장 중요한 플랫폼 중 하나로 빠르게 부상했습니다 .

mRNA 치료법은 인체 세포가 일시적으로 치료용 단백질을 생산할 수 있도록 함으로써 다음과 같은 광범위한 의료 분야에서 연구되고 있습니다.

• 백신

• 암 면역요법

• 단백질 대체 요법

• 유전자 편집(CRISPR 전달)

하지만 mRNA 분자는 본질적으로 취약합니다.

보호 장치가 없으면 mRNA는 생물학적 환경에서 빠르게 분해될 수 있습니다. 따라서 거의 모든 mRNA 치료제는 필수적인 전달 기술에 의존합니다.

지질 나노입자(LNPs).

이 나노 크기 입자는 RNA를 캡슐화하여 세포 내로 안전하게 전달할 수 있도록 합니다.

하지만 이러한 강력한 전달 시스템은 또한 중대한 과제를 안겨줍니다.

mRNA-LNP 안정성.

최근 연구에서는 제형 조건과 보관 환경이 mRNA-LNP 의약품의 장기 안정성에 미치는 영향을 체계적으로 분석하여 RNA 의약품의 유효 기간을 결정하는 주요 요인을 밝혀냈습니다.

mRNA 지질 나노입자의 구조

mRNA-LNP 안정성 의 어려움을 이해하기 위해서는 먼저 이 전달 시스템의 구조를 살펴보는 것이 중요합니다.

일반적인 mRNA-LNP 제형은 네 가지 주요 지질 성분을 포함합니다.

이온화 가능한 지질

이 지질은 RNA와 결합하여 세포 흡수 후 엔도솜 탈출을 촉진합니다.

보조 지질(DSPC)

지질막에 구조적 안정성을 제공합니다.

콜레스테롤

나노입자의 강성과 막의 완전성을 향상시킵니다.

PEG-지질

입자 안정성을 향상시키고 면역 반응을 감소시킵니다.

미세유체 혼합 과정에서 이러한 지질은 mRNA와 자가 조립되어 나노 크기의 입자를 형성합니다.

하지만 이러한 나노입자들은 단단한 구조물이 아닙니다. 오히려 약한 분자 간 상호작용에 의해 안정화된 동적인 집합체 이므로 환경 조건에 민감합니다.

mRNA-LNP가 불안정한 이유는 무엇일까요?

mRNA-LNP 시스템의 불안정성은 여러 상호 연관된 메커니즘에서 비롯됩니다.

1. mRNA의 화학적 불안정성

mRNA는 본질적으로 불안정하며 다음과 같은 여러 경로를 통해 분해될 수 있습니다.

• 갈비뼈 척추 분리

• 핵염기 산화

• 가수 분해

• 5′ 캡 분해

냉장 보관 조건에서도 이러한 분해 반응은 서서히 일어날 수 있습니다.

2. 지질 산화

LNP 내의 이온화 가능한 지질은 산화될 수도 있습니다.

예를 들어, 일반적으로 사용되는 지질인 DLin-MC3-DMA(MC3)는 MC3 N-산화물 과 같은 산화종을 형성할 수 있습니다 .

이러한 산화된 지질은 RNA와 상호작용하여 mRNA-지질 부가물을 형성 하고 RNA 기능을 저하시키는 반응성 알데히드를 생성할 수 있습니다 .

3. 나노입자의 구조적 변화

LNP는 자가 조립된 지질 구조이기 때문에 물리적 스트레스에 민감합니다.

일반적인 구조적 변경 사항은 다음과 같습니다.

• 입자 융합

• 나노입자 응집

• RNA 누출

이러한 변화는 형질전환 효율을 크게 감소시킬 수 있습니다 .

온도는 가장 중요한 안정성 요소입니다.

보관 온도는 mRNA-LNP 안정성에 영향을 미치는 가장 중요한 요소 중 하나입니다 .

연구진은 네 가지 보관 조건을 평가했습니다.

• -80°C

• -20°C

• 5°C

• 25°C

이번 결과는 온도가 나노입자의 안정성에 미치는 영향을 명확하게 보여줍니다.

-80°C

거의 모든 품질 속성이 안정적으로 유지됩니다.

• mRNA 순도

• 나노입자의 형태

• 형질전환 활성

12개월 보관 후에도 변화는 거의 관찰되지 않습니다 .

-20°C

비교적 안정적인 상태가 유지되고 있으나, 응집의 초기 징후가 나타나고 있습니다.

5°C

냉장 보관 시:

• mRNA 순도가 감소합니다

• 나노입자 농도가 감소합니다

• 형질전환 효율이 떨어집니다

12개월 후에는 발현 활성이 거의 10분의 1 로 감소할 수 있습니다 .

25°C

상온에서 분해는 빠르게 진행됩니다.

6개월 이내에 형질전환 활성은 거의 완전히 사라집니다 .

콜드체인 물류 및 mRNA 백신

mRNA-LNP 제형의 안정성은 전 세계 백신 유통에 직접적인 영향을 미칩니다.

코로나19 백신 접종 초기 단계:

• 화이자 -바이오엔텍 백신은 약 -70°C의 보관이 필요했습니다.

• 모더 나 백신은 -20°C에서 보관해야 했습니다.

이러한 엄격한 저온 유통 요건은 전 세계 백신 접종 캠페인에 상당한 물류적 어려움을 초래했습니다.

따라서 mRNA-LNP 안정성 향상은 제약 분야의 과제일 뿐만 아니라 주요 공중 보건 과제이기도 합니다.

지질 화학적 성질 또한 안정성에 영향을 미칩니다.

이온화 가능한 지질 종류에 따라 안정성 양상이 다릅니다.

DLin-MC3-DMA 와 ALC-0315 (화이자 백신에 사용됨)를 비교한 연구 결과는 다음과 같습니다.

ALC-0315는 산화에 대한 저항성이 향상되었음을 보여줍니다.

MC3 기반 제형은 다음과 같은 산화된 지질 종류를 더 많이 생성하는 경향이 있습니다.

• MC3 N-산화물

• 반응성 지질 중간체

이러한 부산물은 RNA 분해를 가속화할 수 있습니다.

이는 지질의 화학적 구조가 mRNA-LNP 안정성을 결정하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다 .

완충액과 냉동보호제의 역할

제형 완충제는 나노입자의 안정성을 유지하는 데 있어 또 다른 중요한 요소입니다.

일반적으로 사용되는 공식 중 하나는 다음과 같습니다.

20 mM 트리스 완충액 + 10% 수크로스

자당은 동결보호제 역할을 하여 나노입자가 얼어붙는 동안 보호해줍니다.

하지만 완충액의 조성 또한 RNA의 화학적 성질에 영향을 미칩니다.

트리스 농도가 높을수록 5' 캡 가수분해가 가속화 되어 mRNA 번역 효율이 감소할 수 있습니다.

따라서 RNA 제형에는 일반적으로 이온 강도가 낮은 완충액이 선호됩니다 .

RNA 전달 기술의 미래 방향

연구자들은 RNA 의약품의 안정성을 향상시키기 위한 다양한 전략을 모색하고 있다.

다음은 그 예입니다.

차세대 이온화 가능 지질

생분해성 및 산화 방지성 지질 설계를 포함합니다.

동결건조된 LNP 제형

동결건조 기술은 제품의 유통기한을 크게 연장할 수 있습니다.

대안적인 나노입자 구조

예를 들어 고분자-지질 혼합 시스템 등이 있습니다.

mRNA 엔지니어링 개선

변형된 뉴클레오티드와 최적화된 캡 구조를 포함합니다.

이러한 혁신들이 결합되면 미래의 RNA 치료제는 냉장 보관이나 심지어 실온 에서도 보관할 수 있게 될 것입니다 .

결론

mRNA 백신의 성공은 RNA 치료제의 혁신적인 잠재력을 입증했습니다.

하지만 진정한 공학적 과제는 RNA 자체에 있는 것이 아니라 전달 시스템 에 있다 .

mRNA-LNP 제형은 다음과 같은 요소들을 포함하는 매우 복잡한 나노의약 플랫폼을 나타냅니다:

• 지질 화학

• RNA 안정성

• 나노입자 물리학

• 제형 과학

mRNA-LNP 안정성을 이해하고 개선하는 것은 차세대 RNA 치료제 개발에 필수적입니다.

새로운 전달 기술과 지질 설계가 등장함에 따라, 보관, 유통 및 전 세계적으로 배포가 더 쉬운 RNA 의약품을 곧 볼 수 있을 것입니다.

자주 묻는 질문

mRNA 백신은 왜 초저온 보관이 필요할까요?

mRNA 분자는 화학적으로 불안정하며 가수분해 및 산화에 의해 쉽게 분해됩니다. 극저온은 이러한 반응 속도를 늦추고 나노입자의 구조를 보존합니다.

지질 나노입자(LNP)란 무엇인가요?

지질 나노입자는 이온화 가능한 지질, 보조 지질, 콜레스테롤 및 PEG-지질로 구성된 나노 크기의 약물 전달 시스템으로, RNA를 캡슐화하여 세포 내로 전달합니다.

mRNA-LNP 안정성을 결정하는 요인은 무엇입니까?

주요 요인은 다음과 같습니다.

• 보관 온도

• 지질 구성

• 완충액 제형

• 냉동보호제

mRNA 약물은 궁극적으로 실온에서 보관할 수 있을까요?

연구진들은 미래에 상온 보관을 가능하게 할 수 있는 새로운 지질 화학, 동결 건조 제형 및 개선된 RNA 설계를 적극적으로 개발하고 있습니다.

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참고 자료

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Kulkarni et al., 2018, 지질 나노입자의 형성 및 형태에 관하여, Nano Letters