生体内CAR T細胞療法は依然として抗体標的化を必要とするのか？ERTLNPはいかにしてmRNA送達を再考するのか？

CAR T細胞療法の背後にある治療概念だけを見れば、実は非常に直感的です。T細胞に新たな認識システムを与え、特定の標的細胞を見つけて攻撃できるようにするというものです。CAR T細胞療法が高価で複雑で、規模拡大が難しいのは、多くの場合、CARそのものではありません。患者のT細胞を採取し、体外で遺伝子操作を行い、増殖させ、品質検査を実施し、そして患者に再注入する必要があるという点が問題なのです。

だからこそ、私はここ数年、生体内CAR T細胞療法を綿密に追跡してきたのです。議論は徐々に「どうすればより優れたCAR T細胞を作れるか？」から、より根本的な問いへと移行しつつあります。つまり、T細胞を体外に取り出すことを完全に避け、代わりに生体内で一時的なプログラムを直接投与することで、T細胞を既に存在する場所でCAR T細胞に変えることができるのか、という問いです。

In Vivo CAR T：真の課題は車ではなく、デリバリーにある

生体内CAR T細胞療法の核心は、CARをコードするmRNA、あるいはその他の遺伝子ペイロードを患者の体内に直接送り込み、T細胞に到達させて、体内でこれらの細胞を再プログラムすることにある。その魅力は明らかだ。これが成功すれば、現在行われている体外CAR T細胞療法の製造工程における最も複雑なステップの一部を省略できる可能性がある。

しかし、これはRNA治療薬におけるおなじみの問題、すなわち送達の問題にすぐに直面する。従来の静脈内投与されたLNPは肝臓に蓄積する傾向があるが、肝臓への蓄積はT細胞への効率的な侵入を意味するものではない。一般的な戦略は、ナノ粒子を抗CD3抗体、抗CD5抗体、またはその他の抗体やリガンドで修飾し、キャリアをT細胞に引き寄せることである。生物学的にはこれは理にかなっている。しかし、開発の観点からは、製造、分析、およびCMCの複雑さも増す。

ERTLNPの興味深い点：抗体標的リガンドを用いずにT細胞に到達できること

このNature Materials誌の研究で私の目を引いたのは、単に著者らが別のLNPを開発したという点だけではありません。ERTLNPは、標的化に関する私たちの前提の一つに疑問を投げかけています。つまり、有用なT細胞送達を実現するために、キャリアは必ずしもT細胞を正確に認識する表面抗体を必要とするわけではないということです。

研究者らは、p-トルエンスルホニルアルギニン修飾オリゴエチレンイミン（OEI-RT）とDSPC、コレステロール、DMG-PEG、mRNAを用いてERTLNPを構築した。全身投与後、ナノ粒子自体は主に肝臓と脾臓で検出され、肝臓ではより強い物質関連シグナルが検出された。興味深いことに、機能的mRNA翻訳は非常に異なるパターンを示した。20% ERTLNP製剤では脾臓に強く濃縮された発現が見られ、主要臓器の生物発光の94.4%が脾臓で検出された。この違いは、ナノ粒子の生体内分布が必ずしも機能的mRNA翻訳が起こる場所を予測するとは限らないため重要である。このプラットフォームは、「どのT細胞抗体を粒子表面に付けるべきか？」という疑問から始めるのではなく、生体内分布、細胞間相互作用、機能的発現に影響を与えるように材料自体を設計することから始める。

さらに重要なことに、ERTLNPは単に貨物を運ぶだけでなく、T細胞の状態を変化させる。

私にとって最も興味深い結果は、トランスフェクション率そのものではありません。ERTLNPはT細胞の活性化も誘導します。この研究では、CD69、CD25、および増殖の増加に加え、記憶と持続性に関連する遺伝子発現プログラムの変化が報告されています。

その違いは重要です。私たちはしばしば、輸送体は生物学的にできるだけ穏やかで、単にペイロードを届けるだけであるべきだという前提で、輸送プラットフォームを設計します。しかし、免疫細胞は受動的な容器ではありません。ペイロード自体が免疫細胞を再プログラムすることを目的としている場合、輸送体によって引き起こされる生物学的反応は、単なる副作用以上のものになる可能性があります。それは治療メカニズムの一部となる可能性があるのです。

mTORがこのプラットフォームの中心となる理由

著者らは、この挙動を2つの収束する活性化メカニズムを介してmTORシグナル伝達に結びつけた。1つ目の経路は細胞表面のIGF-1Rとの結合から始まり、PI3K–AKT–mTORシグナル伝達へと進む。2つ目の経路はERTLNPの取り込みに依存し、マクロピノサイトーシスが細胞内への取り込みに寄与し、続いてTM4SF5とERTLNP由来のアルギニンモチーフが関与するリソソーム感知が起こり、再びmTOR/S6シグナル伝達へと収束する。したがって、この送達媒体は、パッケージというよりも、積荷の侵入と標的細胞の生物学的準備状態を同時に制御するシステムとして捉えられるようになる。

生体内CAR T細胞療法という文脈に当てはめると、その価値はより明確になる。CAR mRNAをT細胞に導入するだけでは不十分である。理想的には、そのT細胞はCARの発現、増殖、および治療活性をサポートする状態にあるべきである。導入効率と細胞の状態を切り離すことは、私たちが一般的に考えているよりもはるかに難しいのかもしれない。

マウス体内でCAR T細胞を直接生成する：この研究は実際に何を証明しているのか？

研究者らはFAP CAR mRNAをERTLNPにロードし、マウスでCAR陽性T細胞を生成した後、疾患モデルで治療効果を評価した。脾臓では、CAR陽性CD3+ T細胞は1日目に約7.7%、4日目に約3.9%であったと報告されている。ペイロードはmRNAであるため、CARの発現は本質的に一過性である。これを制限と捉える人もいるかもしれないが、一過性の発現はin vivoプログラミングの潜在的な利点の1つでもあると私は考えている。

従来のウイルスベクターは、持続的な発現を目的として設計されることが多い。しかし、免疫細胞のプログラミングが最終的に反復投与療法となり、投与量を調整でき、患者の病状の変化に応じて細胞を再プログラムできるようになった場合、一過性発現は異なる種類の制御を提供する。この研究には反復投与実験が含まれているが、これらは体系的な長期安全性評価や慢性反復投与毒性試験として解釈されるべきではない。これは、私がRNA治療、生体内CAR、個別化医療の分野で注目してきた領域と直接関連している。最終製品は必ずしも固定細胞療法ではないかもしれない。むしろ、患者体内で動的に実行できる治療プログラムになるかもしれない。

CMCの観点から：抗体を除去するということは、単に一つの物質を除去する以上の意味を持つ

このようなプラットフォームが最終的に臨床応用へと進む場合、私が特に注視したい課題の一つは製造可能性です。抗体標的型LNPは、追加の結合工程、表面密度制御、遊離抗体の除去、粒子特性評価、安定性要件、そして比較可能性に関する問題を引き起こす可能性があります。

抗体標的リガンドを添加せずに十分な免疫細胞送達を材料設計によって実現できれば、その価値は生物学の領域をはるかに超える可能性がある。CMC戦略、スケールアップ、そして最終的には製造コストに直接影響を与える可能性がある。もちろん、マウスを用いた研究とヒトへの治療の間にはまだ長い道のりがある。生体内分布、免疫活性化、治療域、反復投与など、すべてを再評価する必要があるだろう。

私の見解：次世代のデリバリーは、セル状態の設計にかかっているかもしれない

LNPについて語る場合、問題は簡単に3つの質問に集約されます。ペイロードをカプセル化できるか、適切な場所に送達できるか、そして十分な発現を達成できるか、という3点です。本研究は、治療標的がT細胞、マクロファージ、またはその他の免疫細胞になった場合、次世代の送達システムでは、さらに1つの質問を問う必要があるかもしれないことを示唆しています。ナノ粒子が細胞内に入った後、その細胞をどのような生物学的状態に導くのか、という質問です。

だからこそ、ERTLNPは単に抗体なしでT細胞に遺伝子導入できるという以上の価値があると私は考えています。このプラットフォームは、標的化、送達、細胞活性化、そして治療プログラミングを同一の材料設計課題に統合するものです。もし生体内CAR T細胞療法が最終的に日常的な臨床応用に至れば、競争の焦点は最高のCAR構造を持つ企業ではなく、制御可能で製造しやすく、反復投与に対応し、免疫細胞の状態を精密に調整できる送達プラットフォームを構築できる企業になるかもしれません。

生体内CAR-T療法の現状：2026年時点での展望は？

この論文から視野を広げてより広範な業界を見てみると、2026年には生体内CAR-T療法はもはや前臨床段階の概念ではなくなるだろう。2つの主要な技術的方向性がますます明確になってきている。1つは標的型レンチウイルスベクターを用いて、より持続的なCAR発現を目指すもの。もう1つは標的型mRNA-LNPシステムを用いて、一過性で非組み込み型、かつ再現性のあるCAR発現を実現するもの。

2026年における代表的な臨床段階の生体内CAR-T細胞療法プログラム

以下に、2026年8月時点で臨床段階または初期臨床段階にある、厳選されたin vivo CAR-T細胞療法プログラムを示します。Wixエディタやモバイル端末での読みやすさを考慮し、表形式ではなくプログラムごとに個別に掲載しています。

KLN-1010 |ケロニア・セラピューティクス → イーライリリー

投与方法：標的型レンチウイルスベクター。CAR標的：BCMA。主な適応症：再発性/難治性多発性骨髄腫。臨床段階：第1相。KLN-1010は元々Kelonia Therapeuticsによって開発されました。Lillyは2026年にKeloniaの買収を発表したため、現在の所有者はKelonia Therapeutics → Eli Lillyと記載しています。

INT2104 | Interius BioTherapeutics → Kite / Gilead

送達方法：CD7標的レンチウイルスベクター。CAR標的：CD20。主な適応症：再発性/難治性B細胞悪性腫瘍。臨床段階：第1相。重要な違い：CD7は送達標的受容体であり、CAR標的ではない。INT2104は最終的にCD20を標的とするCAR-T細胞およびCAR-NK細胞を生成する。

UB-VV111 | Umoja Biopharma / AbbVie コラボレーション

投与方法：Umoja社のVivoVec遺伝子組み換えレンチウイルスベクター。CAR標的：CD19。主な適応症：再発性／難治性B細胞悪性腫瘍。臨床段階：第1相。Umoja社が開発元であり、AbbVie社は提携パートナーであるため、これはAbbVie社が所有するプログラムではなく、パートナーシップであると説明しています。

CPTX2309 | キャプスタン・セラピューティクス → アッヴィ

送達方法：抗CD19 CAR mRNAを搭載したCD8標的LNP。CAR標的：CD19。主な適応症：関節リウマチ（RA）および全身性エリテマトーデス（SLE）。臨床段階：第1相。これはmRNA-LNP経路の重要なベンチマークです。このプログラムは元々Capstan Therapeuticsによって開発され、その後AbbVieに買収されました。

GT801 | グリットバイオテクノロジー

送達方法：標的型mRNA-LNP/T-LNP。CAR標的：CD19。主な適応症はB細胞悪性腫瘍および一部の自己免疫疾患。臨床段階：第1相初期。公開情報によると、主要スポンサーはGrit Biotechnology社で、Vivacta Biotechnology社などが共同研究者として名を連ねている。

STR-P004 | スターナ・セラピューティクス

送達方法：標的RNA/LNPアプローチ。CAR標的：CD19。主な方向性：自己免疫疾患。臨床上の位置付け：探索的／初期臨床。公開されている研究には探索的研究や研究者主導の研究が含まれているため、STR-P004を単に従来のFDAスタイルの第1相プログラムと分類しない方がより正確だと思います。

ESO-T01 | EsoBiotec → AstraZeneca

投与方法：標的型レンチウイルスベクター。CAR標的：BCMA。主な適応症：再発性／難治性多発性骨髄腫。臨床段階：第1相。ESO-T01は元々EsoBiotecによって開発されました。AstraZenecaは2025年にEsoBiotecを買収したため、現在ではAstraZenecaがプログラムの所有者に含まれるべきです。

これは網羅的なリストではありません。代表的な臨床段階のプログラムを紹介するものです。その他、注目すべきプログラムとしては、UB-VV400、LB2501、HN2301、JY231、JCXH-213、OriV508などが挙げられます。

統合/永続ルート

KLN-1010、INT2104、UB-VV111、およびESO-T01は、標的型ウイルスベクター戦略を代表するものです。この手法の大きな魅力は、1回の生体内遺伝子導入で、より持続的なCAR発現が得られる可能性があることです。しかしながら、開発者は、遺伝子統合、ベクターの生体内分布、細胞特異性、長期的な追跡調査、および製造管理といった課題にも対処しなければなりません。

一時的／反復可能なルート

CPTX2309、GT801、STR-P004などのプログラムは、RNA/LNPの方向性を示しています。mRNAはゲノムに組み込まれないため、CARの発現は時間的に制限されます。そのため、繰り返し投与が必要になる場合もありますが、投与量、曝露期間、免疫細胞の枯渇を、従来の薬理学に近い方法で制御できる可能性も生まれます。

現在の生体内CAR-T療法の現状をどう見ているか

真の競争はもはや、誰が最高のCAR配列を設計できるかという単純な話ではなく、送達薬理学を誰が制御できるか、つまり、どの免疫細胞が再プログラムされるか、それらの細胞のうちどのくらいの割合が改変されるか、CARの発現がどのくらい持続するか、T細胞がどのような活性化状態に入るか、繰り返し投与が可能かどうか、そして最終的にプラットフォーム全体が拡張可能なCMC（化学・製造・品質管理）および安全性フレームワークをサポートできるかどうか、といった点にあると私は考えています。

ERTLNPがより広範な議論の対象となるべき理由もここにあります。ERTLNPはまだ前臨床段階のプラットフォームであり、同じ成熟度レベルの臨床プログラムと比較すべきではありません。しかし、ERTLNPはもう一つの興味深い可能性を示しています。T細胞指向性とT細胞活性化を、抗体やその他の表面リガンドに完全に依存するのではなく、材料化学に部分的に組み込むことができれば、将来のプラットフォームは、リガンド結合、密度制御、粒子不均一性、安定性、および効力アッセイに関連する複雑さを軽減できる可能性があります。

宇宙探査分野は急速に拡大しており、UB-VV400、LB2501、HN2301、JY231、JCXH-213、OriV508といったプログラムは注目に値する。したがって、このセクションは2026年8月時点における探査分野の代表的なスナップショットとして捉えるべきであり、永続的または網羅的なリストとして読むべきではない。

参考文献／さらに読む

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11. ClinicalTrials.gov。CPTX2309 RA/SLEにおける第1相試験、NCT06917742。

12. ClinicalTrials.gov。STR-P004探索的臨床試験、NCT07143617。

13. インテリウス・バイオセラピューティクス。 INT2104 / in vivo CAR パイプライン。